1. خانه
  2. برنامه كشوري غربالگري كم كاري مادرزادي تيروييد و افزايش گذراي TSH در نوزادان

برنامه كشوري غربالگري كم كاري مادرزادي تيروييد و افزايش گذراي TSH در نوزادان

برنامه كشوري غربالگري كم كاري مادرزادي تيروييد و افزايش گذراي TSH در نوزادان

مقــدمه:

پيشرفت هاي علم پزشكي و بويژه علم ژنتيك در سال هاي اخير، امكانات متعددي را در زمينه شناسايي علل و مداخله هاي بموقع جهت پيشگيري از عوارض مختلف بيماري هاي غيرواگير بويژه بيماري هاي غدد و متابوليك در نوزادان بوجود آورده است

كم كاري مادرزادي تيروئيد يكي از علل مهم قابل پيشگيري عقب افتادگي ذهني در نوزادان است. محور هيپوتالاموس- هيپوفيز-تيروئيد در اواسط دوران زندگي جنيني شروع به فعاليت كرده و تا زمان تولد ترم تكامل مي يابد. در صورت وجود كم كاري تيروئيد در جنين، اختلالاتي در ارگانهاي مهم از جمله سيستم عصبي مركزي و اسكلتي ايجاد مي شود. اما اغلب نوزادان در بدو تولد كاملا” طبيعي بنظر مي رسند. بدليل اين که حدود 3/1 تيروكسين (T4) مادري از طريق بند ناف به جنين انتقال يافته و از بروز علائم باليني بارز بيماري در جنين جلوگيري مي كند.

تا قبل از شروع برنامه هاي غربالگري، تشخيص زود هنگام بيماري بدليل كم و غير اختصاصي بودن علائم و نشانه هاي در روزهاي اول زندگي معمولا با تأخير صورت مي گيرد و اين موضوع با از دست دادن ضريب هـوشي به درجات مختلف در مبتلايان همراه مي باشد.

اولين برنامه غربالگري كم كاري مادرزادي تيروئيد در جمعيت بزرگ درسال 1974 در Quebec كانادا و پيتزبورگ انجام شد. تا سال 1999 ميلادي، برنامه هاي غربالگري هيپوتيروئيدي نوزادان بيش از 150 ميليون نوزاد را مورد آزمون قرار داده اند و حدود 42000 نوزاد هيپوتيروئيد شناسايي شده است. در حال حاضر تقريبا تمامي كشورهاي صنعتي جهان برنامه غربالگري هيپوتيروئيدي نوزادان را بطور سيستميك انجام مي دهند.

كشورهاي در حال توسعه نيز بتدريج غربالگري هيپوتيروئيدي نوزادان را در مقياس هاي مختلف انجام مي دهند. انجام غربالگري نوزادان در هر جامعه اي، علاوه بر شناسايي زودرس نوزادان مبتلا كم كاري و درمان سريع و جلوگيري از بروز عوارض و كاهش آلام خانواده ها، موجب بدست آوردن اطلاعات مهمي در زمينه هاي اپيدميولوژي و فيزيوپاتولوژي اين بيماري در آن جامعه مي شود.

با توجه به پژوهشهاي انجام شده در اصفهان، تهران و شيراز، ميانگين بروز كم كاري مادرزادي تيروئيد در كشور 1000/1 تخمين زده شد.

شيوع بالاي بيماري در كشور و عوارض جبران ناپذير مغزي بيماري در صورت عدم تشخيص و درمان بموقع كه جز با غربالگري بيماري قابل پيشگيري نمي باشد، مسئولين وزارت بهداشت، درمان و آموزش پزشكي را برآن داشت تا برنامه غربالگري هيپوتيروئيدي نوزادان را در سطح ملي برنامه ريزي نمايند.. در سال هاي اخير، مداخله در هرسه سطح پيشگيري (اوليه، ثانويه و ثالثيه) از بيماري هاي غيرواگير جزو اولويت هاي بهداشتي كشور قرار گرفته است. بدين ترتيب ، اميد آن ميرود كه با انجام اين برنامه غربالگري در كشور، زيرساخت مناسبي جهت بررسي، شناسايي و درمان هيپوتيروئيدي نوزادان و بدنبال آن براي ساير بيماريهاي متابوليك نوزادان ايجاد گردد.

 

علت پيشگيري و غربالگري هيپوتيروئيدي در نوزادان:

  1. ميزان بروز بيماري 1 در 4000-3000 تولد است كه حاكي ازميزان بروز بالاي بيماري در جهان مي باشد.
  2. به دليل كم و غير اختصاصي بودن علائم و نشانه هاي هيپوتيروئيدي نوزادان در اوايل دوران شيرخوارگي و نوزادي، در اغلب موارد تشخيص بيماري با تأخير صورت مي گيرد.
  3. شناسايي و درمان با تأخير بيماري با عوارض جبران ناپذير مغزي بويژه كاهش شديد ضريب هوشي درمبتلايان همراه است.
  4. در صورت شناسايي و درمان بموقع بيماري، كه در برنامه هاي غربالگري كاملا ممكن است، از عوارض بيماري پيشگيري بعمل مي آيد.
  1. آزمون هاي غربالگري در دسترس مي باشند و از حساسيت و اختصاصيت بالايي برخوردار هستند.
  1. درمان بيماري براحتي امكان پذير است و نياز به اقدامات بيمارستاني و پر هزينه ندارد. درمان هيپوتيروئيدي نوزادان در صورتي كه بموقع آغاز شود، كاملا موثر است.
  2. مطالعات گسترده نشان می دهند كه غربالگري كم كاري مادرزادي تيروئيد، ايمن، موثر، و سودمند است. نسبت هزينه به سود اين برنامه از 7 تا 11 به 1 در جهان و 8/7 به 1 در كشور است.

اهميت موضوع

اپيدميولوژي هيپوتيروئيدي نوزادان در جهان

بطور كلي، ميزان بروز بيماري در جهان 1 در هر 4000-3000 تولد زنده برآورد شده است. جدول-1 ميزان بروز کم کاری مادرزادی در كشورهاي مختلف را نشان مي دهد كه در مقايسه با بروز تخميني در ايران بسيار متفاوت بنظر مي رسد. بطوركلي، اين ميزان در کشورهای آسيايي در مقايسه با كشورهاي آمريكايي و اروپايي بيشتر است كه نشان مي دهد تفاوتهاي خاصي بين كشورهاي آسيايي و غير آسيايي و جود دارد، از اين جمله مي توان از:

  1. وجود هم خوني (Consanguinity) بيشتر، كه در افراد يك قوم يا نژاد خاص وجود دارد.
  2. وجود كمبود يد در منطقه كه شانس بروز كم كاري تيروئيد بخصوص نوع گذراي آن افزايش می دهد.
  3. احتمالا” تغييرات خاص ژنتيكي كه در افراد ساكن آسيا وجود دارد.

هزينه هاي اقتصادي

غربـــالگري هيپـــوتيروئيــدي نـوزادان يكي از بـرنــامـه هـاي طب پيشگيــري است كـه نسبت ســود به هــزينـه در آن مثبت مي بـاشد. اكثر نسبت هاي محاسبه شده سود به هزينه بر اساس بار مالي وارده بر جامعه جهت مراقبت از كودكان عقب مانده ذهني برآورد شده اند. عليرغم اين که در تمامي اين مطالعات فوائد غيرقابل اندازه گيري (Non-measurable) كيفيت بهتر زندگي در كودك شناسايي و درمان شده و اثر مثبت آن بر ابعاد مختلف زندگي خانواده در نظر گرفته نشده است، بــا اين وجـــود، مطالعات نشــان داده انــد كه بــا انجـــام غربـــالگري از هـــدر رفتــن مقــادير هنگفتي از ذخائر ارزي جلوگيري بعمل خواهد آمد. برآورد هزينه در برنامه هاي غربالگري مشابه يكديگر و تقريبا بين 70/0 تا 60/1 دلار به ازاي غربالگري هرنوزاد مي باشد.

در ســال 1977، ديوان محاسبات فدرال ايالات متحده آمريكا (Federal General Accounting Office) هزينه مراقبت هاي پزشكي و موسساتي يك نوزاد هيپوتيروئيد درمان نشده را در طول عمر وي برابر با 330.000 دلار برآورد نموده است. بر طبق گزارش دفتر بررسي فناوري ايالات متحده آمريكا در سال 1988 به ازاء هر نوزاد هيپوتيروئيد شناسايي شده 93.000 دلار ارز ذخيره خواهد شد و گزارش سال 1995 همين دفتر نشان داده است كه نسبت سود به هزينه غربالگري هيپوتيروئيدي نوزادان در مقايسه با عدم انجام آن 10 به 1 مي باشد. هزينه متوسط براي تعدادي از مراحل اجرايي برنامه هاي غربالگري در ايالات متحده با مقادير جمع آوري نمونه برابر با 6 دلار، انجام هر آزمون آزمايشگاهي برابر با 5/1 دلار و غربالگري هر نمونه بين 8-4 دلار در نظر گرفته شده است. مقادير مذكور براي هر برنامه غربالگري مي تواند متفاوت و در برخي كشورهاي در حال توسعه كمتر از هزينه هاي اشاره شده باشد. نسبت سود به هزينه در برخي مطالعات ديگر در كشورهاي توسعه يافته از 11-7 به 1 متقاوت بوده است.

براساس گزارش كشور برزيل در ارتباط با برنامه غربالگري هيپوتيروئيدي نوزادان در كشورهاي در حال توسعه، حتي جوامعي كه سوءتغذيه و بيماري هاي عفوني علل عمده مرگ و مير هستند، هزينه غربالگري نوزادان در عمل تفاوت معني داري با ساير هزينه هاي بهداشتي نداشته است و شاخص هاي پيشگيري از عوارض جانبي آن براحتي قابل دستيابي است.

برآورد تخمين زده شده توسط دفتر غيرواگير مركز مديريت بيماري ها و گروه غربالگري هيپوتيروئيدي نوزادان مركز تحقيقات غدد درون ريز و متابوليسم دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي براي نسبت سود به هزينه در اجراي 20 ساله برنامه غربالگري كم كاري تيروئيد نوزادان مشابه با مطالعات غربي و حدود 8/7 به 1 بوده است.

جدول 1: ميزان بروز هيپوتيروئيدي نوزادان در كشورهاي مختلف جهان

نام کشور بروز بيماری نام کشور بروز بيماری نام کشور بروز بيماری نام کشور بروز بيماری نام کشور بروز بيماری
آسيا اروپا آفريقا اقيانوسيه آمريکا
ا.م عربی 1568/1 آلمان 4000/1 اتيوپی ٭ استراليا 3331/1 آرژانتين 4407/1
رژيم اشغالگر 3152/1 اتريش 4724/1 استراليا-ويکتوريا 3541/1 ا.م.آمريکا 3331/1
تايلند 3000/1 اسپانيا 3216/1 زلاندنو 4496/1 برزيل 4429/1
تايوان 5788/1 استونی 2300/1 شيلی 2514/1
ترکيه 2943/1 اسلوانی 6874/1 کاستاريکا 1600/1
چين 3200/1 ايتاليا 3100/1 کانادا 3884/1
ژاپن 5900/1 بريتانيا 3398/1 کلمبيا 4400/1
سنگاپور 3000/1 بلژيك 3750/1 کوبا 2325/1
عربستان 4000/1 پرتغال 3139/1 مکزيک 2458/1
عمان 2200/1 چكسلواكي 6037/1
قبرس 2100/1 دانمارك 3777/1
کره جنوبی 3900/1 سوئيس 4000/1
کويت 3476/1 فرانسه 4132/1
هند فنلاند 3969/1
هنگ کنک 3300/1 لهستان 8000/1
ليتوانی 6450/1
مجارستان 5410/1
نروژ 3069/1
ويلز(UK) 3279/1
هلند 3723/1
يونان 3314/1

٭ در مطالعه ای که در اتيوپی انجام شد، طی برنامه غربالگری پايلوت، 6/3 % هيپوتيروئيدی گذرا ديده شد، اما هيچ موردی از هيپوتيروئيدی پايدار تشخيص داده نشد.

تذکر: مطالعات متعدد در قاره افريقا نشان می دهد که در اغلب کشورها کمبود يد و کريتينيسم شيوع بالايی دارد، که می تواند حاکی از شيوع بالای کم کاری مادرزادی در اين قاره باشد.

 

 

 

 

 

 

اقدامات انجام شده براي حل مشكل كم كاري مادرزادي تيروييد

عملكرد سازمان جهاني بهداشت

در سال 1991 سازمان جهاني بهداشت اقدام به انتشار كتابچه أي نمود كه هدف آن ارائه دستورالعمل كلي براي اجراي برنامه غربالگري كم كاري مادرزادي تيروئيد بويژه در كشورهاي در حال توسعه بود. در اين دستورالعمل علاوه بر ارائه اصول كلي اجراي يك برنامه عملي غربالگري نوزادان بويژه به اين موضوع اشاره شده است كه در هر کشور برنامه غربالگری کم کاری مادرزادی تيروييد بايد بر اساس شرايط خاص آن منطقه طراحي گردد و پيروي از يك الگوي ثابت كه در بسياري از كشورهاي توسعه يافته بكار برده مي شود نه تنها نياز نيست، بلكه عدم توجه به شرايط محلي منطقه و طراحي نامتناسب با امكـانـات موجود مي توانـد برنامه غربالگری را با چالش هاي بزرگي روبرو نمايد.

برنامه هاي غربالگري در كشورهاي مختلف مي تواند بر اساس علل زير متفاوت باشد:

  • محل نمونه گيري (بند ناف يا كاپيلري پاشنه پا)
  • زمان نمونه گيري (بدو تولد، 3-5 روز بعد از تولد و يا كمي ديرتر)
  • نوع آزمون اوليهTSH , T4) و يا هردو)
  • ويژگي هاي فراخوان مثل Cut off point، دقت و حساسيت ازمون اوليه و …

عملكرد وزارت بهداشت, درمان و آموزش پزشكي در جمهوري اسلامي

وزارت بهداشت با حمايت مالي از پروژه هاي پژوهشي در چند دانشگاه علوم پزشكي, زمينه علمي لازم براي طراحي و اجراي برنامه غربالگري كم كاري مادرزادي تيروييد را در كل كشور فراهم نمود. سپس کارشناسان اداره غدد و متابوليك، با استفاده از اطلاعات بدست آمده و با توجه به امكانات موجود در مملكت، مبادرت به طراحي پيش نويس اوليه برنامه غربالگري كم كاري تيروئيد نمودند. پس از آن طي نشستهاي متعدد علمي، برنامه كشوري به تدوين نهائي رسيد و به صورت پايلوت در استانهاي اصفهان، بوشهر و شيراز به اجرا درآمد.

در تير ماه 1384، نتايج پايلوت جمع آوري و مورد تجزيه و تحليل قرار گرفت. در مرداد 1384، برنامه كشوري مورد بازنگري قرار گرفته و در شهريور 1384 برای اجرا در کل كشورابلاغ گرديد.

 

 

 

 

 

کم کاری مادرزادی تيروئيد

تعريف:

کم کاری تيروئيد نتيجه کاهش در سنتز هورمون تيروئيد و يا نقصان فعاليت گيرنده های هورمون تيروئيد است. شايعترين علت كم كاري مادرزادي تيروئيد اختلال در تكامل كامل يا نسبي غده تيروئيد، يا اختلال درجايگزيني نامناسب تيروئيد در دوران جنيني (Entopic Gland) است. اتيولوژيهاي ديگر از جمله: استفاده زن باردار از بعضي از داروها مثل داروهاي ضد تيروئيد، داروهاي حاوي مقادير زياد يد و اختلالات ارثي منجر به عدم توانايي در ساخت هورمون تيروئيد نيز می توانند وجود داشته باشند.

هيپوتيروئيدي در اطفــال به دو صورت مــادرزادي و اكتسـابي وجود دارد. ترم كم كاري مادرزادي تيروئيد براي مواردي از كم كاري تيروئيد بكار مي رود كه قبل از و يا در زمان تولد وجود داشته باشد و می تواند به صورت اسپوراديک و يا فاميليال و با يا بدون گواترديده شود.

در موارد کمبود هورمون تيروئيد شديد، معمولاً علائم در هفته اول تا دوم تولد بروز می کنند. اما در مواردی که کمبود هورمون خفيف تر است ممکن است علائم تا ماهها بعد از تولد ديده نشود. كمبود هورمون تيروئيد در شيرخوار باعث عقب افتادگي ذهني مي شود، مگر اينكه تشخيص و درمان مناسب در اوايل زندگي نوزاد شروع شود.

 

 

 

 

 

تقسيم بندی کم کاری مادرزادی تيروئيد بر اساس اتيولوژی

جدول- 2 علل کم کاری مادرزادی تيروئيد را نشان می دهد

جدول-2 : تقسيم بندی کم کاری مادرزادی تيروئيد بر اساس اتيولوژی
  • کم کاری مرکزی (هيپوفيزی)
    • موتاسيونهای Pit-1

§         کمبود TSH، هورمون رشد و پرولاکتين

    • موتاسيونهای Prop-1

§         کمبود TSH، هورمون رشد، پرولاکتين،LH ،FSH با و يا بدونACTH

    • کمبود TRH         (Thyrotropin- releasing hormone)
      • ايزوله ؟
      • کمبودهای چندگانه هيپوتالاموسی (مثل: کرانيو فارنژيوم)
    • عدم پاسخ دهی به TRH
      • موتاسيونهای گيرنده TRH
    • کمبود TSH (Thyrotropin)
      • موتاسيونهای زنجيره β
      • کمبودهای چندگانه هيپوفيزی
    • عدم پاسخ دهی به TSH
      • موتاسيون GSα ( مثل : پسودو هيپوپاراتيروتيديسم نوع IA )
  • کم کاری اوليه
    • اختلال در تکامل غده تيروئيد
      • Aplasia
      • Ectopia (Dysgenesis)
    • اختلال در سنتز هورمون تيروئيد
      • موتاسيون های آنزِم تيروئيد اکسيداز ( هموزيگوت- دائمی، هتروزيگوت- گذرا)
      • اختلال در نقل و انتقال يد
      • اختلال در تيروئيد پراکسيداز
      • اختلال در Deiodination
    • کمبود يد (گواتر اندميک)
    • آنتی بادی های مادری
      • آنتی باديهای مهار کننده گيرنده TSH (TRA-ab)
    • مصرف بعضی از داروها توسط مادر باردار
      • ترکيبات يد دار، يد راديو اکتيو، متی مازول، پروپيل تيوراسيل، آميودارون و …

 

 

 

 

 

عوامل مساعد كننده

عوامل متعددي در بروز هيپوتيروئيدي نوزادان (گذرا و دائمی) نقش دارند.

عوامل مساعد كننده هيپوتيروئيدي گذرا در نوزادان

عليرغم تلاش هاي بين المللي در رفع اين مشكل، هنوز حـدود يك بيليون نفـردر جهـان از كمبـود يـد و عـوارض آن رنج مي برند. در مناطقي كه كمبود يد شديد است، هيپوتيروئيدي نوزادان آندميك مي باشد (كرتينيسم آندميك) و با عقب ماندگي ذهني، قد كوتاه، ناشنوايي- لالي و اختلالات نورولوژيك همراه است.

كمبود يد شايعترين علت كم كاري مادرزادي گذرا بوده و بر ميزان بروز بيماري تأثيرگذار است بطوري كه مي تواند اين ميزان را تا حدود 1 مورد در هر 10 تولد افزايش دهد.

نوزادان نارس نسبت به اثرات مهاركننده ازدياد يد و ايجاد هيپوتيروئيدي گذرا حساس تر مي باشند.

از طرف ديگر، ازدياد يد نيز از علل كم كاري مادرزادي تيروئيد گذراي است. بطور کلی، نوزادان ممكن است بطور مستقيم يا غير مستقيم در معرض يد زياد قرار گيرند. مصرف موضعی از بتادين (بر روي پوست يا مخاط) در نوزادان و يا مادران در دوران پري ناتال، استفاده از ماده حاجب، كه حاوي مقادير زياد يد هستنـد، و يا استفـاده از داروهـاي حـاوي يـد زيـاد ماننـد شربت هـاي اكسپكتورانت از موارد مذكور مي باشند. عبور داروهاي ضد تيروئيد از جفت نيز از علل ديگر، كم كاري مادرزادي گذراي نوزادان است و می تواند با ايجاد گواتر در نوزاد همراه باشد.

عبور آنتي بادي هاي ضدگيرنده تيروتروپين و مصرف گواتروژن ها در دوران حاملگي و پري نـاتـال نيز از علل شنـاخته شـده در بروز هيپوتيـروئيـدي گذرا در نوزادان هستند. در بعضی از مــوارد نيــز علت هيپوتيروئيدي گذرا در نوزادان ناشنــاخته باقي مي ماند. بررسي اتيولوژي هاي بروز هيپوتيروئيدي گذرا در غربالگري كم كاري مادرزادي تيروئيد تهران نشان داد كه در نيمي از موارد هيپوتيروئيدي گذرا، ازدياد يد وجود داشته و هيچكدام از نوزادان مبتلا به کم کاری مادرزادی تيروييد كمبود يد نداشته اند.

عوامل مساعد كننده هيپوتيروئيدي دائمي در نوزادان

هيپوتيروئيدي دائمي نوزادان به دو نوع اوليه (تيروئيدي) و مركزي (هيپوفيزي-هيپوتالاموسي) ديده می شود. شيوع هيپوتيروئيدي مركزي نادر و بين 1 در هر 150.000 –50.000 تولد متغير است. هيپوتيروئيدي مركزي در برنامه هاي غربالگري كه از آزمون اوليـه TSH استفـاده مي نمايند شناسايي نمي شود.

شايعترين اتيولوزي كم كاري مادرزادي تيروئيد اختلال در تكامل كامل يا نسبي غده تيروئيد (Hyperplasic يا Aphasia)، يا اختلال درجايگزيني نامناسب تيروئيد در دوران جنيني (Entopic Gland) است. اتيولوژيهاي ديگر مي تواند شامل استفاده زن باردار از بعضي از داروها مثل داروهاي ضد تيروئيد، داروهاي حاوي مقادير زياد يد و يا بعلت ارثي عدم توانايي ساخت هورمون تيروئيد باشند.

ديس ژنزي تيروئيد يك بيماري اسپوراديك و تنها در 2% موارد انواع فاميليال آن گزارش شده است. شيوع بيشتر بيماري در دختران نسبت به پسران، شيـوع بالاتـر بيمـاري در نژاد Hispanic و پائين تر آن در نژاد سياه پوست، بروز فاميليال بيماري در برخي خانواده ها، رخداد بيماري در دو قلوها و ساير فرزندان يك خانواده و ارتباط بين بروز بالاي بيماري و HLA-Aw24 و HLA-Bw44 همگي دال بر اتيولوژي ژنتيكی هيپوتيروئيدي دائمي نوزادان است.

بعلاوه، ديس هورمونـوژنـزي تيروئيــد که يك بيمــاري اتـوزومــال مغلوب محسوب مي شود، معمولاً در جوامع سنتی که ازدواج هاي فاميلي بيشتر است، شيوع بالاتري دارد.

پژوهش انجام شده در تهران نشان داد كه بروز کم کاری مادرزادی تيروئيد در نوزادان 2-3 برابر ميزان بروز آن در جهان است و بروز بالاي بيماري نيز با شيوع بالاي ازدواج هاي فـاميلي ارتباط معني داري دارد. بدين ترتيب، ازدواج هـأي فـاميلي را مي توان بعنوان يكي از عوامل مساعد كننده در بروز بالاتر بيماري در كشور ايران در نظر گرفت.

نقش عوامل التهابي و ساير علل ديگر در بروز ديس ژنزي و ديس هورمونوژنزي تيروئيد هنوز اثبات نشده باقي مانده است.

علائم و نشانه هاي هيپوتيروئيدي نوزادان

کم کاری مادرزادی تيروييد معمولا” بيماريي است کم علامت و فقط در حدود 5% موارد ابتلا در روز هاي اوليه پس از تولد داراي علائم و نشانگان بيماری هستند. اين علائم كم و غيراختصاصي هستند و معمولا” تشخيص باليني بيماري در روزهاي اوليه زندگي بندرت داده مي شود. بعبارت ديگر بر اساس يافته هاي باليني، تنها 10% نوزادان در ماه اول، 35% در سه ماه اول، 70% در طول 1 سال و 100% در طول 4-3 سال زنـدگي شناسايي مي شوند.

 

 

 

 

علائم و نشانه هاي باليني هيپوتيروئيـدي در نوزادان و اوايل دوران شيرخوارگي بسته به علت و شدت بيماري و مدت زمان كمبود هورمون تيروئيد قبل از تولد متغير است (جدول -3).

جدول 3: علائم و نشانه هاي بيماری كم كاري مادرزادي تيروئيد

تظاهرات بيماری درابتداي دوران نوزادي

تظاهرات بيماری در طول اولين ماه زندگي

تظاهرات بيماری در طول سه ماه اول زندگي

٭ زردي طول كشنده٭ ادم (خيز) در صورت و بدن٭ مدت حاملگي بيش از 42 هفته

٭ وزن زمان تولد بيش از 4 كيلوگرم

٭ کم اشتهائی و شيرخوردن ناكافي

٭ هيپوترمي (اغلب زير 35 درجه)

٭ کم تحرکی و حرکات آهسته

٭ اتساع شكمي

٭ يبوست

٭ فونتانل خلفي بزرگ (بيش از 5 mm)

٭ آپنه و تنفس صدادار

٭ سيانوز محيطي و mottling انتهاها٭ ادم در دستگاه تناسلی خارجی٭ديسترس تنفسي

٭ وزن نگرفتن و مك زدن ضعيف

٭ يبوست

٭ اتساع شکمی

٭ ضربان قلب کند

٭كاهش فعاليت

٭ خواب آلودگی

٭ اختلال تنفسی ناشی از بزرگ بودن زبان

٭ فتق نافي٭ يبوست٭ پوست خشك و sallow

٭ بزرگي زبان

٭ ميكزدم ژنراليزه

٭ گريه خشن

٭ سوفل قلبی و کارديومگالی

٭ پلورال افيوژن بدون علامت

٭ کم خونی ماکروسيتيک

٭ رشد جسمی کم

نکته: معمولاً در هيپوتيروئيدي اوليه هيپربيليروبينمي غير كنژوگه و در هيپوتيروئيدي ثانويه– ثالثيه هيپربيليروبينمي كنژوگه و غيركنژوگه ديده می شود.

در موارد شديد در سنين بالاتر، دهان شيرخوار بدليل بزرگی زبان باز می ماند. چشمها بيش از حد طبيعی فاصله دارند و صورت پف آلوده است. دندانها ديرتر از زمان معمول پديدار شده، گردن کوتاه و کلفت، دستها پهن و انگشتان کوتاه هستند. پوست خشک و پوسته پوسته و با تعريق کم است. پوست بدن زردرنگ اما اسکلرا سفيد باقی می ماند. موها خشک، شکننده و کم پشت هستند و پيشانی کوتاه و چين خورده است.

بطور کلی، رشد و تکامل در شيرخواران مبتلا به کم کاری تيروئيد کند بوده، صدا خشن و قدرت يادگيری کلمات و سخن گفتن در آنها کم است. درجه عقب افتادگی ذهنی و جسمی با افزايش سن بيشتر می شود. بعلاوه، تکامل جنسی می تواند دير و يا هرگز اتفاق نيفتد.

عضلات در کودکان مبتلا به کم کاری مادرزادی تيروئيد هيپوتون است، اما در موارد نادری نيز، عضلات دچار پسودوهيپرتروفی می شوند. در اين موارد شيرخواران ظاهر ورزشکاری دارند بخصوص در عضلات ساق پاها. علت اين پديده (پسودوهيپرتروفی) ناشناخته بوده و با درمان جايگزينی، تغييرات عضلات به حالت طبيعی برمی گردد.

شدت بيماری در نوزاداني كه در دوران جنينی هيپوتيروئيدي طولاني داشته اند بيشتر است. بطور مثال، در نوزادانی که آتيروئيدي و يا نقص كامل سنتز هورمون دارند و يا در مواقعي كه جنين در طول دوران حاملگي تحت تاثير آنتي بادي هاي بلوك کننده گيرنده TSH با تيتر بالا قرار دارد چنين نوزاداني هيپوترمي، poor feeding، برادي كاردي و زردي را نشان مي دهند. اكثر آنها فونتانل خلفي بزرگ و بسياري از آنها فتق نافي دارند. دراين نوزادان پس از انجام آزمايشات لازم، نبايد وقت را از دست داده و درمان بايد بطور سريع شروع شود.

ولي اكثر نوزادان مبتلا به کم کاری تيروييد، قبل از مرخص شدن از زايشگاه، علائم و نشانه هاي بسيار كم دارند و يا حتي فاقد علامت هستند و فقط توسط آزمايشات غربالگري قابل شناسايي هستند وعلائم باليني در آنها معمولا”تا سن 3-2 ماهگي ظاهر نمي گردد.

بندرت نوزادي با ديس ژنزي تيروئيد عملكرد نرمال تيروئيد را نشان مي دهد و در غربالگري شناسـايي نشده و تيروئيد در دوران كودكي به صورت توده بدون علامت در ناحيه زير فكي، قسمت خارجي گردن يا در ناحيه Foramen Cecum زبان ظاهر مي گردد.

شناسايي بزرگي تيروئيد در اولين معاينه فيزيكي بسيار با اهميت است زيرا اطلاعات بدست آمده از آن در تعيين علت هيپوتيروئيدي موثر است. حدود غده تيروئيد يك شيرخوار زماني كه گردن وي در حالت Extended باشد براحتي قابل لمس است. اگر هيچگونه بافت تيروئيدي لمس نگردد بايد وجود غده تيروئيد نابجا (اكتوپيك)، با استفاده از روشهای تصوير برداری چون سونوگرافی و اسکن، مورد بررسي قرار گيرد.

يد و نقش آن در بيماري كم كاري مادرزادي تيروئيد

يــد يك Trace Element است كه دربدن انسان بميزان mg 15-20 وجود دارد (3-10 × 02/0% وزن بدن). تنها نقش مشخص شده يد در سنتز هورمون هاي تيروئيد ميباشد. در نتيجه، كمبود يد مي تواند توليد هورمون هاي تيـروئيد را تحت تأثير قرار دهد.

ميزان مجاز روزانه يد در رژيم غــذايــي طبق توصيــه بورد غذا و تغذيه انجمن تحقيقات ملي آمريكا براي شيرخواران 6-12 ماهه mg/d50 و تا سن 6 ماه mg/d 40 مي باشد. مطالعات نشان داده اند كه مقدار مجاز روزانه توصيه شده رژيم غذايي براي شير خواران با سن كمتر از يك سال در مناطق با دريافت يد نزديك به مرز كفايت (Marginally Low) بايد تا mg/d 90 افزايش يابد.

طيف بيماري هاي ناشي از كمبود يد در نوزادان به شكل گواتر و کم کاری تيروييد به اشکال آشكار يا تحت باليني است و زماني كه كمبود يد شديد باشد گواتر آندميك و كرتينيسم رخ مي دهد. مهمترين عوارض كمبود يد صدمه جبران ناپذير مغزي و عقب ماندگي ذهني است كه نتيجه كمبود يد و نارسائي تيروئيد در دوران جنيني و اوايل دوران بعد از تولد است.

هورمونهاي تيروئيد نقش عمده اي را در رشد و تكامل تمام اعضاي بدن به خصوص سيستم عصبي مركزي هر فرد به عهده دارند. اين نقش از هفته يازدهم دوران جنيني آغاز شده و تا آخر دوران رشد و بلوغ جسمی، فيزيكي و رواني فرد ادامه مي يابد. در دوران جنيني، اگر غده تيروئيد بنا به هر علتي تشكيل نگردد مقدار اندكي هورمون T4 از مادر به جنين منتقل مي شود كه ممكن است براي رشد طولي و جسمي و نيز رشد سلولها ي عصبي جنين تا حدودي كفايت نمايد. در دوران بعد از تولد در صورت ادامه وضعيت فوق و عدم درمان به موقع و سريع، فقدان يا كمبود هورمون تيروئيد تأثير شديدي بر رشد سلولهاي عصبي و سيناپسهاي ما بين سلولهاي عصبي مي گذارد. شناخت و درمان بموقع نوزادان مبتلا در هفته هاي اول زندگي مانع بروز عقب ماندگي ذهني و يا ساير صدمات به سيستم اعصاب مركزي مي گردد (بطور مثال عصب شنوائي) مي گردد. در جنين انسان، بلوغ عملكرد تيروئيد در تمامي طول دوران حاملگي رخ مي دهد و در دوران نوزادي ادامه مي يابد.

كرتينيسم و كم كاري مادرزادي تيروئيد قرنهاست كه شناخته شده است و ارتباط بين فقدان بافت تيروئيد و عقب ماندگي ذهني براي اولين بار توسط Paracelsus در سال 1527 ميلادي شرح داده شد. پس از آن تعدادي از بيماران در سراسر اروپا گزارش شدند. در اوايـل دهـه 20 قرن گذشته ميلادي، تيروكسين سنتز شد. از سال 1927 به بعد با گزارش عده أي از محققين عقب ماندگي ذهني با شدت كمبود هورمون تيروئيد و كفايت درمان در اين بيماران ارتباط داده شد.

از زماني كه مشخص گرديد كه درمان نوزادان هيپوتيروئيد از عقب ماندگي ذهني در آن ها جلوگيري مي كند مدت طولاني نگذشته است. مطالعات اوليه نشان داد كه درمان زودرس (قبل از 3 ماهگي) با مقادير طبيعي ضريب هوشي در 85% نوزادان همراه بوده است، در صورتی که در بيش از 80 درصد نوزادان مبتلا با درمان ديررس، ضريب هوشي پائين تر از نرمال گزارش شده است. فقط 3/1 نوزادان هيپوتيروئيد به صورت بالينی در عرض 3 ماه اول زندگي تشخيص داده مي شوند و بدين ترتيب 3/2 مبتلايان، در صورت عدم انجام غربالگري، دچار عوارض مغزي و عقب ماندگي ذهني مي گردند.

در اوايل زندگي جنيني، غده تيروئيد اگر چه قادر به تشكيل هورمون ها است، ولي نقش مهمي را در رشد و نمو جنين ايفا نمي كند. با نزديك شدن به انتها ي دوران داخل رحمي و در دوران نوزادي، نقش هورمون تيروئيد براي رشد و نمو سيستم اسكلتي و عصبي ضروري مي گردد. كمبود هورمون تيروئيد در دوران داخـل رحمـي باعث تأخيـر در بلـوغ استخـواني مي شود. اگر نوزاد مبتلا به کم کاری تيروييد در هفته هاي اول زندگي درمان نگردد به عقب ماندگي ذهني منتهي خواهد شد. همانطور كه قبلا توضيح داده شده است، کم کاری تيروئيد در نوزادان، در اثر نقص در توليد هورمون تيروئيد يا نقص در فعاليت و عملكرد گيرنده هورمون تيروئيد ايجاد مي شود و براي مواردي از كم كاري تيروئيد بكار مي رود كه قبل از و يا در زمان تولد وجود داشته باشند. كم كاري مادرزادي تيروئيد ممكن است به دو گروه دائمي و گذرا تقسيم گردد.

شايعترين علت هيپوتيروئيدي مادرزادي در جهان كمبود يد است، كه مي تواند با يد رساني رفع گردد. خوشبختانه، بر اساس گزارش دفتر مديترانه شرقي سازمان جهاني بهداشت، ايران كشور عاري از كمبود يد اعلام شده است.

درنواحي با يد كافي، ديس ژنزي تيروئيد شايعتــرين علت كم كاري مادرزادي تيروئيد است. به عبارتي ديگر ديس ژنزي تيروئيد شايعترين عامل اتيولوژيك در نوزادان با هيپوتيروئيدي دائمي است. شيوع انواع كم كاري مادرزادي تيروئيد، بر اساس اتيولوژي در جدول 4 آمده است.

جدول 4 – شيوع تقريبي انواع کم کاری تيروئيد در دوران نوزادي:

علت شيوع درصد از کل
ديس ژنزي تيروئيد 1:4000 75%
ديس هورمونوژنز 1:30.000 10%
هيپوتيروئيدي گذرا 1:40.000 10%
هيپوتيروئيدي هيپوتالاميك – هيپوفيزي 1:100.000 5%

 

اتيولوژي و پاتوژنز بيماری کم کاری مادرزادی تيروئيد:

ديس ژنزي تيروئيد

اتيولوژي ديس ژنزي تيروئيد بدرستي شناخته نشده است. اصطلاح ديس ژنزي تيروئيد براي مواردي از هيپوتيروئيدي نوزادان بكار مي رود كه به هر علتی رشد و نمو غده تيروئيد دچار اختلال باشد. اين موارد عبارتند از: عدم تشكيل غده (آژنزي) تيروئيد يا موارد با تيروئيد هيپوپلاستيك، كه می تواند با يا بدون اكتوپي تيروئيد باشد. گرچه اغلب موارد ديس ژنزي تيروئيد بصورت اسپوراديك شناسايي شده اند، ولي درحدود 2% موارد فاميليال بوده اند. شيوع بالاتر ديس ژنزي تيروئيد در نژاد Hispanics و شيوع پائين تر آن در نژاد African Americans، رخداد بيشتر بيماري در دختران و بروز بالاتر بيماري در سندرم داون همگي پيشنهاد كننده دخيل بودن فاكتـورهاي ژنتيكي در بروز بيماري است.

فاكتورهاي رونويسي (Transcription Factors) TTF-1، TTF-2 و PAX-8 با توجه به نقش كليدي آن ها در ارگانوژنز و/ يا مهاجرت سلول هاي جنيني تيروئيد و هم چنين بيان ژني Thyroid-specific آن ها بنظر مي رسد كه ژن هاي كانديد براي اتيولوژي هاي ديس ژنزي تيروئيد باشند. ولي تا به امروز اختلالات اين قبيل ژن ها در تعداد اندكي از موارد با ديس ژنزي تيروئيد ايزوله (بدون اختلالات ديس مورفيك ديگر همراه با بيماري) شناسايي شده است. ژن كانديد ديگري كه جهش آن با هيپوپلازي ايزوله تيروئيد همراه بوده است ژن مربوط به گيرنده تيروتروپين است. جهش در ژن مذكور تنها با هيپوپلازي (و نه اكتوپي) تيروئيد همراه مي باشد و از طرف ديگر همانند ژن هاي ذكر شده در بالا در موارد كمي از نوزادان با ديس ژنزي تيروئيد شناسايي شده است. مقاومت به تيروتروپين كه از اختلالات ديگر در اين ارتباط مي باشد نيز شيوع بسيار كمتري حتي نسبت به موارد ذكر شده در بالا دارد.

ديس هورمونوژنزي تيروئيد

با پيشرفت اخير علم ژنتيك، آگاهي بشر نسبت به اختلالات ژنتيكي در زمينه سنتز هورمون هاي تيروئيدي افزايش چشمگيري داشته است. بيماري هاي اين دسته از اختلالات تيروئيد كه به ديس هورمونوژنزي تيروئيد معروف هستند، در جريان غربالگري كم كاري مادرزادي تيروئيد با شناسايي تيروئيد بجا با اندازه نرمال يا بزرگ از انواع ديس ژنتيك تميز داده مي شوند. اكثريت بيماري هاي اين دسته از انواع هيپوتيروئيدي نوزادان از نوع اتوزومال مغلوب مي باشند و جهش هاي هوموزيگوس يا هتروزيگوس مركب (Compound Heterozygous) متعددي در ژن هاي مربوط به سمپورتر سديم-يد (Sodium-Iodide Symporter)، پراكسيداز تيروئيد و تيروگلوبولين شناسايي شده كه با اختلال در بدام انداختن يد، ارگانيفيكاسيون يد و سنتز و ذخيره نمودن تيروگلوبولين همراه بوده است. جهش در ژن Pendrin و THOX-2 نيز با مواردي از اختلالات بيوسنتز هورمون تيروئيد همراه بوده است. نوزادان مبتلا به نقص مادرزادي متابوليسم تيروئيد حدود 10% نـــوزادان با هيپوتيروئيدي مادرزادي غير اندميك را شامل ميشوند. نقص ها (Defects ) در اين بيماران شامل موارد ذيل هستند:

كاهش پاسخدهي تيروئيد به TSH 1

كاهش به دام انداختن يد توسط تيروئيد 2

نقص در ارگانيفيكاسيون يد به دام افتاده 3

کاهش ظرفيت” يدوتيروزين هاي Deiodinating ”

ناهنجاريهاي سنتز، انبار كردن يا آزادنمودن تيروگلوبولين (Tg)

به جز بروز بيشتر در برخي خانواده ها و تمايل به ظهور گواتر در مبتلايان، تظاهرات باليني كم كاري مادرزادي تيروئيد در اين بيماران مشابه تظاهرات باليني ناشي از ديس ژنزي است. بزرگي تيروئيد ممكن در هنگام تولد وجود داشته باشد ولي در بسياري از بيماران ظهور گواتر با تاخير صورت خواهد گرفت.

1- كاهش و يا عدم پاسخدهي به TSH ( TSH Unresponsiveness )

تا بـه امروز فقط تعداد اندكي از اين بيماري گزارش شـــده است. بيماران با كم كاري مادرزادي تيروئيــد سطح پائين T4 سرم و افزايش غلظت TSH همراه با غده تيروئيد كوچك و كاهش جذب يد راديواكتيو را نشان ميدهند. در اين بيماران هيچگونه پاسخی نسبت به TSH در رابطه با جذب ماده راديواكتيو وجود ندارد. نقص در جفت شدن (Coupling) آنزيم آدنيلات سيكلاز به گيرنده TSH به عنوان علت آن فرض شده است. گاه کم کاری مادرزادی تيروئيد به دنبال تشخيص نوعی از پسودوهيپوباراتيروئيديسم کشف می شود.

2- عدم توانايي در تغليظ يد ( Failure to Concentrate Iodide )

تعداد زيادي بيمار با غده تيروئيد هيپرپلاستيك و جذب جزئي يد راديواكتيو شرح داده شده اند. غده تيروئيد در اين بيماران 2 تا 4 برابر بزرگ شده بود و تمامي مبتلايان هيپوتيروئيد بودند. در حالت طبيعي بافتهاي ديگر نظير غدد بزاقي، مخاط معــده، غدد پستاني، Ciliary Body، شـبكه كوروئيد و جفت قادر به تجمع يـد در مقابل يك گراديان هستند. اما اين بافت ها توانـايي ارگانيفيكاسيون يد غيرآلي را ندارند. در اين بيماري بافت هاي تجمع دهنده يـد قادر به تجمع يد از گردش خــون نيستند. تشخيص بر پايه وجود گواتر، جذب كم يا عدم جذب ماده راديواكتيو و مقادير بالاي TSH است. گزارشات متعددي در زمينه جهش هاي ژن سيمپورتر سديم- يد و كم كاري مادرزادي تيروئيد وجود دارد. 6 جهش ژني تا سال 1999 شناسايي شده است.

3- نقص در سيستم پراكسيداز (نقص در ارگانيفيكاسيون)

اين نقص شايع ترين علت اختلال در سنتز T4 است. پس از اينکه يد توسط تيروئيد به دام افتاد بسرعت اکسيده می شود. تا بحال حدود 200 بيمار با نقص در ارگانيفيكاسيون يد گزارش شده اند. اختلالات شامل كم بودن مقدار پراكسيداز تيروئيد (TPO)، پراكسيداز غيرطبيعي با نقص در عملكرد آن و يا كمبود در توليد پراكسيد هيدروژن بوده است.

پراكسيداز تيروئيد گليكوپروتئيني است كه در غشاء آپيكال سلول هاي فوليكولار تيروئيد وجود دارد. ژن آن بر روي كروموزوم 2 قرار دارد و داراي 17 اكزون مي باشد كه پروتئين 933 آمينو اسيدي را سكانس مي كنند. نقص هـاي گزارش شده شامل موتاسيــون هاي missense، موتـاسيون هاي frameshift، دوپليكاسيون در base-pairs و جايگزيني يك نوكلئوتيد مي باشد. موتاسيون در اكزون هاي 8 ، 9 و 10 به توليد پروتئين هاي غيرفونكسيونل منجر مي شود.

4- نقص در سنتز تيروگلوبولين (Tg)

تيروگلوبولين ماده ضروري در ارگانيفيكاسيون است، بيشترين جزء پروتئيني كلوئيد تيروئيد را تشكيل مي دهد و گليكوپروتئين يداري است كه وزن مولكولي تقريبي 650.000 دالتون دارد. ژن تيروگلوبولين بر روي كروموزوم 8 قرار دارد. نقص هاي ژنتيكي مي توانند به كمبود تيروگلوبولين يا ناهنجاري هاي ساختماني / عملكردي پروتئين منجر شوند. ميزان بروز نقص در سنتز تيروگلوبولين حدود 1 در هر 100.000– 80.000 تولد است. معمولا در هنگام تولد گواتر و كم كاري تيروئيد وجود دارد ولي اختلالات خفيف تر بيماري درسنين بالاتر ظاهر خواهند شد.

5- نقص در آنزيم Iodotyrosine Deiodinase (نقص در Deiodination)

آنزيم مذكور در تيروئيد و بافت هاي محيطي وجود دارد. بيماران با كمبود اين آنزيم در اثر دفع ثابت و دائم تيروزين هاي Non-deiodinated از طريق ادرار، دفع زياد يد خواهند داشت. مبتلايان معمولاً كرتينوس و هيپوتيروئيد هستند و گواتر در آن ها در زمان تولد يا كمي پس از آن وجود دارد. مبتلايان به اين نقص آنزيمي جذب و دفع سريع يد راديواكتيو را از خود نشان مي دهند، بطوري كه در عرض 48 ساعت اكثر يد راديواكتيو تيروئيدي دفع خواهد شد. سرم اين قبيل بيماران مقادير بالايي از يدوتيروزين ها را نشان مي دهد. اختلالات ناقص (partial) اين بيماري نيز گزارش شده است.

6- نقص در سنتز T4

نقص در سنتز T4 نيز با شدتهای مختلف بروز می کند. در شرايط نقص شديد هورمون تيروئيد، علائم کم کاری معمولاً در هفته اول بروز می کند اما در موارد خفيف تر، بروز علائم می تواند تا ماهها و حتی سالها طول بکشد. تقريباً هميشه گواتر وجود دارد و اين اختلال در حدود 30000/1 تا 50000/1 تولد زنده است. اين اختلال به صورت اتوزومال مغلوب انتقال می يابد.

7- دريافت يد راديو اکتيو

يد راديو اکتيو در درمان پرکاری و سرطان تيروئيد استفاده می شود. زن باردار و جنين اش در سه ماهه اول بارداری، معمولاً به طور تصادفی، حين انجام فرآيندهای تشخيصی و درمانی در معرض يد راديواکتيو قرار می گيرند.

تذکرات مهم:

  1. قبل از مصرف يد راديو اکتيو در زنان در سنين باروری (بدون توجه به روش جلوگيری از بارداری)، بايد تست معتبر بارداری انجام و منفی بودن آن تائيد گردد.
  2. مصرف يد راديواکتيو در زنان در دوران شيردهی نيز ممنوع است، زيرا می تواند از طريق شير انتقال يابد.

مقاومت به هورمون تيروئيد (Thyroid Hormone Resistance)

بيمارانی وجود دارند که مقاومت به هر دو نوع اگزوژن و آندوژن T3 و T4 دارند. اغلب مبتلايان گواتر و غلظت سرمی بالایFree T4 و Free T3و T4 و T3 دارند و غلظت سرمی TSH طبيعی و يا افزايش يافته است. آين تابلو می تواند موجب اشتباه در تشخيص بيماری با پرکاری تيروئيد شود، در صورتی که مبتلايان می توانند از نظر بالينیEuthyroid باشند. يافتن علائم کم کاری تيروئيد در مبتلايان مستلزم دقت کافی است. در اين بيماران بايد به وجود عقب افتادگی خفيف ذهنی و اختلال در رشد قدی و جسمی توجه داشت. شانس ابتلا به بيش فعالی در اين کودکان بالاست.

شيوع دقيق اين بيماري هنوز مشخص نيست ولي تا به حال بيش از 700 بيمارگزارش شده است. چنيـــن نوزادي ممكن است در برنـامه هاي غربالگري كه از TSH به عنوان آزمون اوليه استفاده مي كنند، شناسايي گردند. سطح TSH به طور خفيف تا متوسطي افزايش يافته است ولي در برنامه هاي با آزمون اوليه T4 بدليل سطح نرمال يا افزايش يافته تيروكسين اين بيماري قابل شناسايي نيست. اطلاعات ابتــدايـي از برنامه هاي غربالگري منطقه اي شيوع 1 در هر 100.000 نوزاد را پيشنهاد مي كنند. اين بيماري داراي 3 فنــوتيپ مي باشد:

  • مقاومت عمومي به هورمون هاي تيروئيد (GRTH)
  • مقاومت هيپوفيزي به هورمون تيروئيد (PitRTH)
  • مقاومت محيطي به هورمون تيروئيد (PRTH)

در تمامي انواع فاميليال (به غير از يك مورد)، انتقال وراثتي از نوع اتوزومال غالب بوده است. در 15- 20 درصد موارد بيماري به صورت اسپوراديك تظاهر مي نمايد. گيرنده هورمون تيروئيد (TR) به عنوان فاكتورهايDNA transactivating جهت تحريك يا مهار ژنهاي پاسخ دهنده عمل مي نمايند. دو ژن كه پروتئينهاي TR را كد مي نمايند شرح داده شده اند: ژن آلفا (α)بر روي كروموزوم 17 و ژن بتا (β) بر روي كروموزوم 3. حداقل دو گيرنده TRß ( TRß وTRß2 ) و سه گيرنده Trα (Trα1، Trα2-v1 و Trα2-v2 ) وجود دارند. مطالعات در تمـــامي بيمــاران، اختلالات، ژن TRß1 بر روي كـــرومــوزوم 3 را نشان می دهد. تا به حال بيش از 70 نقص ژني مشخص شده است. در بعضی از مبتلايان، هيپوتيروئيديسم وجود دارد که نيازمند درمان جايگزينی با لووتيروکسين هستند.

هيپوتيروئيدي گذرا در نوزادان

هيپوتيروئيدي گذرا عبارت است از علائم تشخيصي هيپوتيروئيدي در زمان تولد كه به طور خود بخود و كامل در عرض چند هفته يا ماه از بين ميرود در اين موارد غلضت سرمی T4 پايين و ميزان TSH افزايش يافته است. تشخيص گذرا يا دائمي بودن هيپوتيروئيدي و در واقع تشخيص نهايي در هر نوزاد نياز به پيگيري جدي و مستمر دارد.

شايعترين علت هيپوتيروئيدي گذرا در جهان كمبود يد گزارش شده است. حتي در مناطق بـا گواتر غيرآندميـــك، اين مــيزان به طـور قـــــابل ملاحظـه اي متغير است و بستگي به تعريف آن، روش غربالگري و سن نوزاد در زمان غربالگري دارد. بيماري گذراي عملكرد و تنظيم تيروئيد در دوران نوزادي مي تواند به صورت هيپوتيروئيدي اوليه گذرا، هيپرتيروتروپينمي گذرا، هيپوتيروكسينمي گذرا و سندرم كمبود T3 باشد.

هيپوتيروئيدي گذرا در نوزادان 5 تا 10% موارد هيپوتيروئيدي را شامل مي شود. اين قبيل نوزادان مقادير كم يا نرمال تيروكسين را همراه با مقادير متفاوتي از TSH افزايش يافته نشان مي دهند. شايعترين علل هيپوتيروئيدي گذرا در آمريكاي شمالي عوامل گواتروژن و آنتي بادي هاي ضد گيرنده TSH با منشأ مادري است.

آنتی بادی های ضد تيروئيد که ايمونوگلوبولينهای مهارکننده تيروئيد نيز ناميده می شوند می توانند موجب کم کاری تيروئيد شوند. آنتی بادی های ضد تيروئيد از طريق جفت به جنين منتقل شده و از باند شدن TSH به گيرنده اش جلوگيری می کند. شيوع اين عارضه 50000/1- 100000/1 است.

در مواردی که مادر مبتلا به بيماری های خود ايمنی تيروئيد (تيروئيديت هاشيموتو و يا بيماری گريوز و …) است و يا به علت کم کاری تحت درمان است، بايد نوزاد علاوه بر غربالگری برای کم کاری مادرزادی تيروئيد، از نظر تيتر آنتی باديهای ضد تيروئيد ارزيابی شود.

در نوزادان اين مادران، اسکن با I 125 و يا تکنيتوم پرتکنتات بافت تيروئيد را نشان نمی دهد (مثل موارد آژنزی تيروئيد). اما پس از اين که آنتی بادی ها از بدن نوزاد دفع شدند و تيروئيد فعاليت خود را باز يافت، اسکن بافت طبيعی تيروئيد را نشان می دهد. نيمه عمر آنتی باديهای ضد تيروئيد حدود 21 روز است و معمولاً کم کاری تيروئيد حدود 3 ماه طول می کشد. وجود تيتر بالاي آنتي بادي مذكور در خون نوزاد يا مادر مدركي قوي در جهت حمايت عامل احتمالي مذكور است. هيپوتيروئيدي ناشي از اتو آنتي بادي ها مسئول 1 تا 2 % موارد هيپوتيروئيدي هستند.

ازدياد يد و داروهاي ضد تيروئيد از علل ديگر مي باشند. وجود گواتر در نوزادان مدرك مثبتی برله هيپوتيروئيدي گذراي ناشي ازدياد يد و گواتروژن ها است. دوره بيماری هيپوتيروئيدي گذرا به علت داروها (1 تا 2 هفته) كوتاهتر از هيپوتيروئيدی به علت آنتي بادي هاي بلوك كننده با منشا مادري (1 تا 4 ماه) است.

اگر هيپوتيروئيدي بيش از 2 هفته طول بكشد، درمان ضرورت دارد.

عدم درمان هيپوتيروئيدي گذرا در اوايل زندگي مي تواند منجر به كاهش ظرفيت هوشي در بچه ها گردد.

نوزادان نارس شانس بيشتری برای بروز کم کاری مادرزادی تيروئيد و افزايش گذرای TSH دارند. فعاليت تيروئيد در نوزادان نارس در مقايسه با نوزادان ترم، از نظر کيفی مشابه و ازنظر کمی متفاوت است. افزايش سريع TSH، که بعد از تولد اتفاق می افتد، در نوزادان نارس کمتر است. بسياری از نوزادان نارس توام با ديسترس تنفسی، اغلب کاهش غلظت T4 را در هفته اول زندگی تجربه می کنند. اما غلظت Free T4 در حد طبيعی باقی می ماند. غلظت 4T بتدريج افزايش يافته و در حدود 6 هفتگی به ميزان طبيعی می رسد. نوزادان نارس با سن کمتر از 28 هفته، اغلب اختلالاتی در محور هيپوتالاموس، هيپوفيز و تيروئيد و همچنين کاهش در دريافت هورمونهای مادری دارند. در نتيجه بعضی از صاحبنظران، درمان جايگزينی با لووتيروکسين را در اين نوزادان توصيه می کنند.

 

 

 

 

 

 

 

اصول غربالگري كم كاري مادرزادي تيروئيد:

در حال حاضر، روش عملي در اجراي وسيع برنامه هاي غربالگري استفاده از نمونه هاي خون خشك شده بر روي كاغذ فيلتر است كه نسبت به نمونه هاي سرمي آسان تر، عملی تر و ارزان تر است. همچنين، نيمه عمر آناليت بويژه در دماي اتاق )ٌRoom Temperature) بر روي کاغذ فيلتر طولاني تر از نمونه سرمي می باشد.

بطور كلي، دو آزمون TSH و T4 بر روی کاغذ فيلتر براي غربالگري اين بيماري استفاده میشود. حساسيت هر دو آزمون در شناسايي هيپوتيروئيدي نوزادان برابر است، ولي برخي معتقدند كه حساسيت آزمون اوليه TSH بالاتر است. بعلاوه غلظت TSH مدت زمان طولاني تري نسبت به T4 بر روي كاغذ فيلتر ثابت مي ماند. به همين دلايل اندازه گيری TSH، به عنوان آزمون اوليه غربالگری در اين برنامه برگزيده شد.

در حال حاضر، از روشهای زير برای انجام غربالگری در دنيا استفاده می شود:

  1. T4 به عنوان آزمون اوليه غربالگری:

ابتدا اندازه گيری T4 به عنوان آزمون اوليه، بر کاغذ فيلتر، انجام شده و سپس اندازه گيری TSH سرمی، در نوزادانی که T4 کمتر از حد نصاب دارند، انجام می گيرد. در اين روش، علاوه بر نوزادان مبتلا به کم کاری اوليه تيروئيد (غلظت T4 کم يا طبيعی و غلظت TSH افزايش يافته)، نوزادان مبتلا به کمبود (Thyroxine Binding Globulin) TBG وکم کاری تيروئيد با منشاﺀ هيپوتالاموس و يا هيپوفيز تشخيص داده می شوند.

  1. TSH عنوان آزمون اوليه غربالگری:

اين روش دربسياری از کشورهای اروپايی و کشور ژاپن استفاده می شود. در اين روش، ابتدا غلظت TSH بر کاغذ فيلتر انجام شده و در صورت مثبت بودن آزمايش، غلظت سرمی T4اندازه گيری می شود. در اين روش نوزادان مبتلا به کم کاری تيروئيد با منشا هيپوتالاموس و يا هيپوفيز تشخيص داده نمی شوند.

(Cut-off point آزمون TSH بايد بر اساس سن نوزاد در زمان نمونه گيری و محل نمونه گيری تعيين شود، تا از افزايش بی رويه تعداد نوزادان فراخوان شده جلوگيری گردد.

  1. انجام توام TSH و T4 بعنوان آزمونهای اوليه:

اين روش می تواند يک روش ايده آل غربالگری باشد. اما انتخاب روش غربالگری بستگی به عواملی چون تجربه قبلی در اين زمينه، و منابع مالی در دسترس جهت غربالگری، دارد.

☼ لازم به تذکر است که هر برنامه غربالگری محدوديت خاص خود را دارد و در شرايط عاری از هر گونه خطای تکنيکی و انسانی نيز حدود 10-5 درصد نوزادان مبتلا، توسط آزمون غربالگری، تشخيص داده نمی شوند.

 

نمونه گيری:

يکی از عوامل مهم در موفقيت برنامه غربالگری، نمونه گيری درست و دقيق است. در برنامه غربالگری کم کاری مادرزادی تيروئيد در ايران، نمونه گيری از پاشنه پا در روزهای 5-3 تولد بر کاغذ فيلتر مخصوص و مورد تاييد وزارت بهداشت انجام می شود. نمونه های تهيه شده در دمای اتاق خشک شده (نبايد با حرارت خشک شوند)، سپس در پاکت مخصوص گذاشته شده و با پست پيشتاز و يا روشی ديگر( بر اساس برنامه عملياتی استان) به آزمايشگاه غربالگری استان ارسال می گردد. نمونه ها نبايد در محل مرطوب قرار داده شده و يا با مواد ديگر آلوده شوند. نمونه های مخدوش شده، آلوده، و تا شده و… غير قابل استفاده بوده و بايد از نوزاد مجددا” نمونه گيری به عمل آيد.

نمونه ها بايد با دقت فراوان و بر اساس دستورالعمل نمونه گيری تهيه شوند تا احتمال خطا کاهش يابد.

Cut-Off Point

براساس نتايج حاصل از مطالعات انجام شده در کشور و حساسيت و ويژگيهای کيتهای موجود، Cut-Off Point مساوی و يا بيش ازmu/L 10 برای نمونه های تهيه شده بر روی کاغذ فيلتر در هفته اول تولد، مساوی و يا بيش از mu/L 4 برای نمونه های تهيه شده از روز هشتم تولد تا پنج ماهگی و مساوی ويا بيش ازmu/L 3 در شيرخواران با سن بيش از 5 ماه، برای برنامه غربالگری کم کاری مادرزادی تيروئيد انتخاب شد (جدول 5 ).

تذکر مهم: بر اساس مصوبه کميته کشوری مقادير بينmu/L 5 تا 9/9 به پزشک متخصص کودکان يا غدد (فوکال پوينت برنامه) ارجاع داده شده و بر اساس قضاوت پزشک با وی رفتار می شود (يا آزمايش غربالگری مجدد انجام شده، و يا تحت نظر گرفته می شود). بديهی است که پس از سال اول انجام برنامه، با استفاده از اطلاعات بدست آمده، ممکن است تصميم ديگری در مورد آزمونهای اوليه بينmu/L 5 تا 9/9 اتخاذ شده و اجرا گردد.

(جدول 5 ): مقادير مثبت آزمون اوليه غربالگری کم کاری مادرزادی تيروئيد در ايران

Cut-off آزمون اوليه TSH (بر کاغذ فيلتر)
سن در هنگام نمونه گيری مقادير مثبت آزمون بر کاغذ فيلتر
3-7 روز تولد مساوی و يا بيش ازmu/L 10
8 روز تا پنج ماهگی مساوی و يا بيش ازmu/L 4
بيش از پنج ماهگی مساوی و يا بيش ازmu/L 3

 

 

 

معيارهاي تشخيصي بيماری کم کاری مادرزادی تيروئيد

اكثر مولفين معتقدند كه علائم و نشانه هاي باليني تقريباً همگي غير قابل اعتماد هستند و نقش بسيار انــــدكي در بيماريــابي دارند و به طور كلي، تنها 10% نوزادان مبتلا در عرض يك مـاه، 35% در عرض 3 ماه، 70% در عرض يك سـال و 100% آن ها بين 4- 3 سـال بر اسـاس علائم باليني شناسايي مي گردند.

اگر چه شير مادر حاوي مقادير زيادی هورمون هاي تيروئيد است (بويژه T3 )، اين مقدار براي حفاظت نوزاد تغذيه كننده از شير مادر كافي نيست و در عين حال بر روي غربالگري نوزادان نيز تأثيري ندارد.

بدين ترتيب، كم كاري مادرزادي تيروئيد نوزادان به طور كلي به دو صورت كشف مي گردد.

  1. موارد با علائم بالينی مشکوک
  2. موارد بدون علائم بالينی مشکوک توسط غربالگري

در مورد اول در اسرع وقت آزمايشات كامل عملكرد تيروئيد و تصويربرداري هاي تيروئيد (در صورت امکان) انجام شود. در مورد دوم نتايج آزمايشات غربالگري غير طبيعي موارد ابتلا را مشخص می کند. بدليل اينكه ضريب هوشي نوزادان هيپوتيروئيد درمان شده قبل از دوران غربالگري سيستميك بسيار پائين بوده است، روش شناسايي و درمان بموقع بيماري راهي بجز اجراي برنامه غربالگري کم کاری تيروئيد در نوزادان ندارد.

نوزادان با مقادير TSHبالاتر از حد نصـاب فـراخوان مي شوند. اين فرا خوان به صورت فوری و از طريق سيستم گزارش تلفنی شبکه بهداشت انجام خواهد شد. در بعضی از موارد (در شهرها) علاوه بر اين، مستقيما” با خانواده نوزاد با آزمايش غربالگری مشکوک، تماس گرفته می شود. نوزاد مشکوک (با تست اوليه بيش از حد نصاب) در اسرع وقت به آزمايشگاه منتخب برنامه در شهرستان مراجعه و مورد آزمايشهای T4, TSH, T3RU (در صورت امکان Free T4) قرار می گيرد.

تذکر مهم: در صورتی که نوزاد فراخوان شده، TSH با غلظت بين 10 – 20 داشت که آزمايش سرمی (تاييد تشخيص) انجام شده و پس از دريافت جواب، در صورت ابتلا به کم کاری تيروييد، درمان شروع می شود. اما اگر نوزاد فراخوان شده TSH با غلظت بيش از 20 داشت، ابتدا نمونه وريدی اخذ شده و بلافاصله درمان بر اساس دستورالعمل شروع می گردد. پس از دريافت جواب آزمايش سرمی، در صورت مبتلا بودن نوزاد به کم کاری مادرزادی تيروييد که دارو ادامه يافته و در صورت لزوم تعديل می شود و در صورت سالم بودن نوزاد، قرص لووتيروکسين قطع می گردد. استفاده کوتاه مدت قرص لووتيروکسين در اين نوزادان عارضه خاصی ايجاد نمی کند.

 

تشخيص قطعي بيماري كم كاري مادرزادي تيروئيد از طريق اندازه گيري غلظت هاي ســرمي TSH و T4 (يا free T4) داده مي شود. در دوران نوزادي (هفته 4-1)، مقادير T4 و TSH به ترتيب كمتر از μg/dl5/6 و بيشتر از mU/L10 پيشنهاد كننده ابتلا به بيماری کم کاری تيروييد است.

در نوزادان با تشخيص قطعی كم كاري مادرزادي تيروئيد، 90% داراي مقادير TSHبيش از mU/L 50 و 75% داراي مقادير T4كمتر از μg/dl 5/6 هستند. 20% نوزادان باكم كاري مادرزادي تيروئيد، مقادير T4 بين μg/dl 13-5/6 و معمولا” همراه با مقادير افزايش يافته TSH (بيش از mU/L30) هستند. تعداد كمي از نوزادان مقادير سرمي T4 در محدوده پايين نرمال (μg/dl13- 5/6) را به همراه مقادير افزايش يافته TSHدر حد متوسط (mU/L 30- 10 ) نشان مي دهند.

اندازه گيری غلظت T3 ارزش عملي محدودي در تشخيص کم کاری تيروييد در نوزادان دارد. مقادير نرمال تعدادي از پارامتــرهاي عملكرد تيروئيد در جدول 6 آورده شده است.

جدول 6: مقادير طبيعی تعدادي از پارامتــرهاي عملكرد تيروئيد در هفته اول زندگی

آزمون محدوده طبيعی
T4 μg/dl 3/16 – 5/6
T3 ng/dl 300- 100
Free T4 ng/dl 2/2- 9/0
TSH mU/L 1/9-7/1
TBG mg/dl 5/4-1
Tg ng/mL 250-10

 

بدين ترتيب، مقادير سرمي mU/L 10 < TSH و μg/dl 5/6 > T4 در دوران نوزادي به عنوان كم كاري تيروئيد تلقي خواهد شد و بايد در اسرع وقت، درمان را بر اساس دستورالعمل شروع کرد.

نکته مهم: در مواردی که نتيجه غربالگری منفی گزارش شده، اما ارزيابی بالينی نوزاد احتمال وجود کم کاری تيروئيد را مطرح می کند، بايد بدون فوت وقت، مبادرت به انجام تستهای عملکردی تيروئيد از طريق سرم نمود.

☼   در برنامه غربالگری کم کاری مادرزادی تيروئيد، نوزادان دو قلو و يا چند قلو نيازمند توجه بيشتری هستند. زيرا ممکن است يکی از قل ها کم کاری داشته باشد اما در اثر تداخل خون اين جنين با جنين سالم، نتيجه غربالگری اوليه مثبت ديده نشود و غلظتهایTSH و T4 در محدوده طبيعی گزارش شوند. به همين دليل نوزادان دو و يا چند قلو علاوه بر غربالگری در روز 3-5 تولد ممکن است در هفته دوم تولد نيز نياز به غربالگری مجدد داشته باشند.

☼   در نوزادان با وزن کمتر از 2000 گرم (Low Birth Weight) و ماکروزومی (وزن تولد بيش از 4500 گرم) شانس بروز کم کاری مادرزادی بيش از نوزادان با وزن طبيعی است.اين نوزادان نيز بايد پس از يک هفته مجددا” از طريق پاشنه پا غربالگری شوند.

در 60% نوزادان مبتلا به هيپوتيروئيديسم، عقب افتادگی رشد استخوانی ديده می شود. استفاده از روش هاي تصويربرداري راديوايزوتوپ و سونوگرافيك از تيروئيد، راديولوژيك از زانو، اندازه گيري تيروگلوبولين و آنتي بادي هاي ضد گيرنده تيروتروپين سرم و يد ادرار تنها در ارزيابي اتيولوژي هيپوتيروئيدي نوزادان كمك كننده خواهند بود. در صورت عدم وجود اسکن با I 125، می توان از TC 99 استفاده کرد.

هيچگاه نبايد برای انجام اسکن تيروئيد، شروع درمان را به تعويق انداخت.

اگر در طول کمتر از يک هفته پس از شروع لووتيروگسين درمانی، اسکن انجام نشود، لووتيروکسين مصرف شده از يک طرف باعث ساپرس شدن ترشح TSH از هيپوفيز شده و از طرف ديگر با جذب راديو نوکلوتيد در اسکن تداخل کرده، در نتيجه اسکن واضح و خوبی بدست نخواهد آمد. در اين شرايط انجام اسکن توصيه نشده و انجام آن بايد تا سه سالگی به تعويق افتد.

انجام سونوگرافی از تيروييد در هر زمان (حتی پس ازشروع درمان با لووتيروکسين) مشکلی ندارد.

اهداف درماني

هورمون تيروئيد در نمو اوليه و عملكرد مغز نقش اساسي دارد. هورمون تيروئيد در تمام مراحل نمو مغزي تأثير اساسی دارد. بسياري از فرايندهاي نمو مغزي در دوران پس از تولد ادامه دارند و به طور كلي براي بدست آمدن ضريب هوشي نرمال مقادير كافي از هورمون تيروئيد تا 3 سالگي مورد نياز است. يافته هاي مذكور بيانگر اين موضوع هستند كه كمبود هورمون تيروئيد در دوران پس از تولد با اختلالاتي در عملكرد مغزي مثل ارتباطات و انتقال نوروني همراه مي باشند. بدليل نقش هورمون تيروئيد در نمو مغزي در دوران ابتدايي پس از تولد، هر چه مدت زمان كمبود يد طولاني تر باشد، صدمه مغزي شديدتر و وسيع تر خواهد بود.

رشد و نمو فيزيكي نوزادان مبتلا به کم کاری تيروئيد معمولاً با درمان زود هنگام و كافي، طبيعی خواهد شد و نوزادان با تأخير بلوغ استخواني در زمان تشخيص بيماری در بدو تولد، در 2-1 سالگي سن استخواني طبيعی خواهند داشت.

ميزان ضريب هوشي و نمو مغزي و حركتي نيز در اكثر نوزادان با كم كاري تيروئيد درمان شده، طبيعي خواهد شد. اما در گروه كوچكي از نوزادان بيمار كه سطح سرمي خيلي پايين تيروكسين با تأخير سن استخواني در زمان تولد داشته اند، سطوح ضريب هوشي در حد پايين نرمال (Low Normal) و يا حتي كمتر از نرمال مشاهده مي شود. چنين نتايجي بيشتر در برنامه هاي غربالگري كه از دوز هاي نسبتا كم لووتيروكسين در درمان جايگزيني استفاده مي كنند يا درآنها درمان با تأخير شروع شده، مشاهده ميشود. چنين كاهشي، حـدودا 5 امتياز به ازا تأخيريا عدم درمان در هر ماه خواهد بود.

بدين ترتيب، شروع درمان سريع از بروز صدمات مغزي در نوزاد مبتلا به كم كاري تيروئيد جلوگيری می کند. شروع درمان تا حدود دو هفته پس از تولد ايده آل مي باشد. اما مطالعات نشان داده اند که اگر درمان قبل از پايان سن 4 هفته پس از تولد (28 روزه گی) شروع شود، ضريب هوشی طبيعی خواهد بود.

آموزش والدين نوزاد مبتلا به کم کاری تيروييد، رکن اساسی موفقيت در درمان بيمار است.

 

 

 

 

قرص لووتيروكسين درمان اننخابی در درمان کم کاری مادرزادی تيروئيد است. فقط بايد از فرم قرص لووتيروکسين استفاده کرد. بقيه اشکال دارويی لووتيروکسين توسط FDA تائيد نشده و توصيه نمی شود.

اكثر هورمون تيروئيد سلول هاي مغز از تبديل موضعي T4به T3 حاصل مي شود. تقريبا 70% از T3 در كورتكس مغز از Monodeiodination موضعي T4 بدست مي آيد.

پس درمان بايد در اسرع وقت و توسط اولين پزشک در دسترس (اعم از عمومی، متخصص اطفال و غدد و داخلی) شروع شود. در صورتي که پزشک شروع کننده درمان، فوکال پوينت برنامه نبوده است، نوزاد بايد بطور غير فوری توسط فوکال پوينت ويزيت شده و درمان ارزيابی گردد. سپس ادامه درمان، در صورت عدم دسترسی مطلوب به فوکال پوينت، می تواند توسط پزشک عمومی، متخصص کودکان و … ادامه يابد.

توصيه می شود نوزاد مبتلا به کم کاری مادرزادی تيروييد و تحت درمان، حداقل سالی يک بار، توسط فوکال پوينت برنامه ويزيت شود.

يكي ديگر از اهداف درماني رساندن هرچه سريع تر سطح سرمي T4 به مقادير نرمال است و حد مورد نظر نيمه بالايي حد نرمال (Upper-Limit of Normal Level) مي باشد.

دوز پيشنهادی برای شروع درمان با قرص لووتيروكسينμg/kg/day 15- 10 است. به بيانی ديگر براي نوزاد ترم با وزن بين 5/ 4- 3 كيلوگرم، دوز شروع 50 ميكروگرم (نصف قرص) در روز مناسب است. البته بهتر است در نوزادانی که غلظت خيلی کمT4 (کمتر يا مساویdl μg/ 5) سرمی دارند، از دوزμg /day 50 شروع کرد.

دوز دارو با افزايش سن كودكان مبتلا معمولاً تغيير مي يابد. راهنماي دوز دارويي درمان جايگزيني در جدول 7 آمده است (البته بهترين راهنما برای تنظيم دوز دارو، مقادير سرمی T4 , TSH نوزاد و يا شير خوار مبتلا است).

عدم افزايش غلظت T4 پس از دو هفته از شروع درمان و يا تغيير دوز دارو و يا عدم کاهش سطح TSH بيانگر عدم دريافت مقدار کافی قرص لووتيروکسين است. در اين حالت، بايد به عواملی چون عدم همکاری يا عدم آگاهی کافی والدين نوزاد بيمار در دادن دارو به نوزاد، کافی نبودن دوز دارو، و مصرف کردن شيرهای حاوی ترکيبات سويا و يا داروهای ديگر که با جذب لووتيروکسين تداخل دارتد، و يا روش غلط مصرف دارو توجه داشت.

جــــــدول 7: دوز درمان جايگزيني هورموني (L-T4)

سن دوزاژ L-T4 (μg/d) دوزاژ L-T4 (μg/kg/d )
0 – 6 ماه 37 – 50 معادل (2/1 تا 3/1 قرص) 10 – 15
6 – 12 ماه 50 – 75 معادل (4/3 تا 2/1قرص) 6 – 8
1 – 5 سال 75 – 100 معادل (1 – 4/3 قرص) 5 – 6

آموزش دادن به والدين نوزادان مبتلا به کم کاری مادرزادی تيروئيد، از ارکان مهم مراقبت درست و موثر در نوزادان مبتلا به کم کاری مادرزادی تيروئيد است.

به منظور ثبات در جذب و در نتيجه ثابت ماندن سطح سرمي T4، قرص لووتيروكسين بايد يك بار در روز حداقل 30 دقيقه قبل از تغذيه (شير دادن) به نوزاد خورانده شود. قرص ها را مي توان خرد كرده، در شير يا مايعات ديگر حل نمود. قرص هاي لووتيروكسين را نبايد با شير خشك هاي حاوي Soy Protein ( مثل ايزوميل) مخلوط كرد يا همراه با ترکيبات آهن دار به شيرخوار خوراند، زيرا ترکيبات سويا و آهن ممكن است مانع جذب دارو شوند.

در اغلب نوزادان تحت درمان، با افزايش سن، دوز دارو افزايش می يابد. تعديل دوز دارو بايد به صورت جزيي (Minor Adjustment) انجام گيرد. اين امر با افزايش و يا کاهش μg5/12 (ربع قرص) به دوز روزانه ميسر خواهد بود.

به دليل اينكه دوز مورد نياز در هر نوزاد قابل پيش بيني نيست، بايد سطح سرمي TSH و T4 (يا به طور ارجح free T4) بعد از شروع درمان تا زمان نرمال شدن غلظت TSH و T4 بطور مستمر مطابق دستورالعمل اندازه گيري شود.

در صورتي كه نشانه هاي هاي بالينی کم کاری تيروئيد ظاهر گردد يا غلظت TSH سرم در محدوده نرمال قرار نگيرد، تعديل دوزاژ و آزمايشات مكرر بيش از آنچه ذكر شد لازم است.

پيگيری:

معاينات منظم شامل ارزيابی رشد و نمو و انجام آزمايشهایT4 يا (Free T4) و TSH در سه سال اول عمر مبتلايان به کم کاری مادرزادی تيروئيد از اهميت بسزايي برخوردار است.

بعلاوه، مطالعات نشان داده است که مبتلايان به کم کاری مادرزادی تيروئيد شانس بيشتری (10% در مقابل 3%) برای بروز آنومالی های مادرزادی بخصوص مشکلات قلبی- عروقی دارند. توجه به اين مسئله در اين نوزادان اهميت بسزائی دارد. در حدود 20% از نوزادان مبتلا به کم کاری مادرزادی تيروئيد کاهش شنوائی نيز ديده می شود، که ارزيابی شنوائی و تشخيص مشکلات شنوائی، می تواند باعث ارتقا کيفيت زندگی در اين موارد باشد.

دستورالعمل پيشنهادی انجام آزمايشهای هورمونی تيروييد و ويزيت نوزاد مبتلا به بيماری کم کاری مادرزادی تيروييد در برنامه غربالگری کم کاری مادرزادی تيروييد در ايران به شرح زير است:

  • 2 و 4 هفته بعد از شروع درمان با قرص لووتيروکسين
  • هر 2 ماه در طول 6 ماه اول زندگي
  • هر 3 ماه بين سنين 6 و 36 ماهگي
  • هر 6 ماه از 36 ماهگي به بعد

تذکر مهم: در موارد عدم دستيابی به اهداف درمانی، فاصله انجام آزمايشها و ويزيتها کمتر شده و پس از دستيابی به اهداف درمانی می توان از دستورالعمل بالا پيروی کرد. دو هفته پس از تغيير دوز قرص لووتيروکسين، آزمايش هورمونی انجام شده و بيمار توسط پزشک معالج ويزيت می شود.

درمان بيش از حد مي تواند علائم پاتولوژيكي چون تاكي كاردي، عصبي بودن بيش از حد، اختلال در خواب و ساير يافته هايي كه پيشنهاد كننده تيروتوكسيكوز هستند, را بوجود آورد. دوزهاي بيش از حد در مدت زمان طولاني ممكن است باعث، Craniosynostosis، اوستئوپوروز، افزايش بيش از حد سن استخواني و مسـائل خلقي-سرشتي (Tempra-mental Problems) گردد. وزن نگرفتن در اكثر موارد همراه با نشانه هاي تيروتوكسيكوز ممكن است نشانه أي از درمان بيش از حد با لووتيروکسين باشد و بايد به وسيله اندازه گيري سطح سرمي TSH وfree T4 تشخيص آن را مورد ارزيابي قرار داد.

ارزيابی کم کاری مادرزادی تيروئيد:

برای پی بردن به دائمی بودن و يا نبودن کم کاری تيروئيد، دو روش وجود دارد:

  1. بعد از سه سالگی، به مدت 4-2 هفته قرص لووتيروکسين قطع شده و پس از اين مدت، غلظت TSH و T4 (و يا در صورت امکان Free T4) اندازه گيری شود. در صورت غيرطبيعی بودن آزمايشها، شيرخوار مبتلا به کم کاری دائمی تيروئيد بوده و تا پايان عمر نياز به درمان با قرص لووتيروکسين و مراقبت دارد. اگر نتايج آزمايش در حد طبيعی بود نشان می دهد که کم کاری از نوع گذرا بوده و نيازی به شروع درمان مجدد وجود ندارد. منطقی است که حتی در مورد دوم نيز تا چند سال کودک تحت نظر بوده و ارزيابی بالينی و در صورت       لزوم ارزيابی آزمايشگاهی شود.
  2. روش ديگر برای اين ارزيابی، کاهش دوز قرص لووتيروکسين به 2/1 دوز مصرفی و انجام آزمايشهای هورمونی تيروئيد بعد از 4 هفته. اگر غلظت TSH و T4 (و يا در صورت امکان Free T4) در حد طبيعی بود يعنی کم کاری تيروئيد دائمی نيست و می توان دارو را بتدريج کم و ارزيابی آزمايشگاهی را ادامه داد تا در نهايت دارو را قطع کرد. اما اگر غلظت TSH از حد طبيعی بيشتر و يا غلظت T4 از حد طبيعی کمتر شد، يعنی کم کاری تيروئيد دائمی بوده و کودک تا پايان عمر نياز به درمان دارد.

پس، بطور معمول درمان جايگزيني در كودك با تشخيص کم کاری تيروييد تا 3 سالگي ادامه خواهد داشت و پس از آن درمان به مدت 4 هفته قطع مي گردد. سپس تستهای عملکرد تيروئيد انجام می شود. مقادير غيرطبيعي TSH و T4 تشخيص هيپوتيروئيدي دائمي را قطعي مي نمايد و كودكان مذكور بايد بطور دائم (برای همه عمر) قرص لووتيروكسين استفاده نمايند. مقادير طبيعي پارامترهاي مذكور نشان دهنده هيپوتيروئيدي گذرا است و درمان جايگزيني متوقف می شود.

 

 

پيش آگهی:

با انجام برنامه های غربالگری نوزادان و تشخيص بموقع و درمان مناسب مبتلايان، پيش آگهی نوزادان مبتلا به کم کاری مادرزادی تيروئيد بطور چشمگيری بهبود يافته است. اما بدون درمان و يا درمان ديررس، عقب ماندگی ذهنی اجتناب ناپذير است.

 

آموزش وسيع و مداوم جامعه و کليه کارکنان در گير در اجرای برنامه و ضمانت اجرايي قوی براي پوشش دهي قابل قبول غربالگري هيپوتيروئيدي بسيار مهم است.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ضميمه:

 

انواع غربالگري و مقايسه آن ها:

انواع غربالگري را مي توان به بر اساس “محل نمونه گيري”و”آزمون اوليه”مورد ارزيابي قرار داد.

محل نمونه گيري:

بمنظور نمونه گيري از نوزادان مي توان از پاشنه پا ، بندناف و وريد بهره جست. خونگيري از وريد به دليل تهاجمي بودن آن، به عنوان روش غربالگری؛ مورد استفاده قرار نمی گيرد. شايعترين روش نمونه گيري در اكثر مناطق جهان نمونه گيري از پاشنه پا است. نمونه گيري از بند ناف نيز در برخي مناطق جهان مورد استفاده قرار گرفته است.

نمونه گيري از پاشنه پا اين امكان را مي دهد كه ساير بيماري ها نظير فنيل كتونوري و G6PD نيز مورد بررسي قرار گيرد. اين امكان در مورد نمونه گيري از بندناف وجود ندارد.

از طرفي نمونه گيري از پاشنه پا در روز 8- 3 زندگي از فراخوان غيرضروری، موارد با هيپرتيروتروپينمي فيزيولوژيك جلوگيري مي کند، در صورتي كه نمونه گيري از بند ناف با تعداد زيادی از هيپرتيروتروپينمي فيزيولوژيك همراه است. بطور كلي ميزان فراخوان بين 3/0-1/0% با نمونه گيري از پاشنه پا در مقايسه با 16/0-05/1% با نمونه گيري از بندناف مي باشد. افزايش ترخيص مادران و كودكان در جوامع غربي در سال هاي اخير با افزايش ميزان فراخوان در روش نمونه گيري از بند ناف (بدليل افزايش فيزيولوژيك TSH در مدت 24 ساعت اول پس از تولد) منجر شده است. در يك مطالعه نسبت مـوارد مثبت كـاذب به هيپـوتيروئيـدي قطعـي، بدليـل ترخيص زود هنگام مادران، از 1: 5/2 به 1: 5 افزايش يافته است. بدين ترتيب، روش پاشنه پا زماني حداكثر استفاده را خواهد داشت كه بعد از روز 3 زندگي (نه قبل از آن) مورد استفاده قرار گيرد. بطور كلي ميزان فراخوان بين 3% – 1% در هر برنامه غربالگري قابل قبول است.

حساسيت و ميزان شناسايي (Detection Rate) هيپوتيروئيدي نوزادان در هر دو روش نمونه گيري از پاشنه پا و بندناف يكسان گزارش شده است.

مطالعه Walfish (اونتاريو، كانادا) نشان داد که شروع درمان در روش نمونه گيري از بند ناف در مقايسه با روش نمونه گيري از پاشنه پا حدود 8-5 روز زودتر است.

ميانه شروع درمان در يونان و بريتانيا (كه غربالگري بطور سيستميك و با روش نمونه گيري از پاشنه پا در حال اجراست) به ترتيب 28 و 17 روز بوده است و در مطالعات پايلوت در تركيه با نمونه گيري از پاشنه پا ميانه شروع درمان 23 روز گزارش شده است.

مطالعه پايلوت در منطقه West Bank نشان می دهد که فقط 93% نوزادان در عرض 21 روز پس از تولـد مورد غربالگري قرار گرفتند که بيانگر احتمال پوشش کمتر در روش نمونه گيری از پاشنه پا ست.

يكي از مهمترين شاخص هاي بررسي موفقيت در اجراي برنامه غربالگري پوشش دهي كامل برنامه مي باشد. اين بدان معنا ست كه از تمامي نوزادان زنده بدنيا آمده بايد نمونه گيری به عمل آيد. در برنامه هاي بزرگ به دليل اينكه تعداد نمونه بسيار بالايي مورد ارزيابي قرار می گيرد، در صورتي كه حتي درصد كوچكي از جمعيت غربالگري نشوند با از دست دادن (Miss) تعداد قابل توجهي از بيماران همراه هستند. بطور مثال، در صورتي كه تنها 5% جمعيت نوزادان در كانادا و ايالات متحده مورد غربالگري قرار نگيرند، حداقل 43 مورد هيپوتيروئيدي شناسايي نخواهد شد.

براساس توصيه سازمان بهداشت جهانی، غربالگري هيپوتيروئيدي نوزادان در هر کشور بايد طبق نياز آن کشور انجام شود و طراحی يک الگوی واحد برای همه کشورها عملی نيست. تجربه مکزيک بيانگر موفقيت اين استراتژی است. غربالگري هيپوتيروئيدي نوزادان از سال 1988 در مكزيك براي تمامي نوزادان بصورت اجباري درآمد. از سال 1988 تا 1993 در چند شهر و از 1993 به بعد در تمامي كشور به اجرا درآمد، اما بدليل تـرخيص زودرس مـادران, مسـائل فرهنگي مردم و عـدم هماهنگي و يكپارچه بودن عملكرد بخش هاي بهداشتي، محدوده زمانی نمونه گيري از پاشنه پا بين 30-2 روز بود. همچنين، تا سال 1996 پوشش برنامه كمتر از 50% کل جمعيت بود. از سـال 1996 تا پايان 1997 (حدود 2 سال) با اضافه نمودن نمونه گيري از بند ناف به اين برنامه، پوشش به 9/87% كل جمعيت نوزادان متولد شده در مراكز بيمارستاني رسيد و نمونه گيري بند ناف 8/39% ميزان پوشش دهي را ارتقا داد.

خوشبختانه نتايج حاصل از اجرای آزمايشی برنامه در کشور نشان داد که طراحی برنامه با توجه به شرايط کشور عزيزمان ايران بخوبی انجام شده و پوشش بالای 90% قابل دستيابی است.

لازم به ذکر است که با توجه به گوناگونی ويژه گي های جغرافيايی، آب و هوايی و فرهنگی در کشور تفاوتهای اندکی در برنامه عملياتی استانهای مختلف قابل پيش بينی است که در جهت اجرای بهتر و افزايش پوشش برنامه خواهد بود.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

مقايسه دو محل نمونه گيري خون براي غربالگري بيماري كم كاري مادرزادي تيروييد

بند ناف پاشنه پا متغير
در بدو تولد 3-5 روز اول تولد زمان
ندارد احتمال بسيار نادر پريوستيت و سلوليت عوارض تكنيكي
هزينه سرنگ، نيدل، لوله آزمايش هزينه لانست و پنبه الكل هزينه آزمايش
1000/6(سه برابر بيشتر انجام آزمايشات تاييد و     هزينه هاي مربوط به آن و همچنين افزايش هزينه فراخوان مثل هزينه هاي پرسنلي و تلفن , نامه يا پست) 1000/2 ميزان فراخوان
Coverage Trend Estimation
بند ناف پاشنه پا متغير
غير ممكن100% ممكنتابع نظام ثبت و صدور شناسنامه

 

براساس محل زايمان:زايمان خارج از بيمارستان (15%)زايمان در بيمارستان (85%)

 

100%50% تابع نظام ثبت و صدور شناسنامهسريع و كامل بر اساس محل سكونتشهرروستا
غير قابل ادغام قابل ادغام با برنامه مراقبت كودك سالم ادغام با ساير برنامه
غير ممكن امكان پذير با هزينه كمتر ادغام با ساير برنامه هاي غربالگري نوزادان امکان

 

نتيجه گيري مقايسه دو روش نمونه گيری:

نمونه گيری ازپاشنه پا می تواند احتمال پوشش قابل قبول برنامه را كم كند, كه رفع اين مشكل نياز به انديشيدن تدابير خاص و احتمالا”وضع قوانين دارد.

عوارض تكنيكي در دو روش تفاوت زيادي ندارد.

هزينه آزمايش در روش استفاده از خون بند ناف بطور معني داري بيشتر از روش استفاده از خون پاشنه پا است.

روش استفاده از خون بند ناف قابل ادغام در برنامه ها ي مراقبت و غربالگري ديگر نيست. بنظر مي رسد كه اگربا اتخاذ سياستهايي بتوان سطح پوشش را افزايش داد، استفاده از روش نمونه گيري از پاشنه پا مناسب تر است.

منابع:

  1. Brook CGD. The consequences of congenital Clin Endocrinol 1995; 42:431-2.
  1. Delange F. Neonatal screening for congenital hypothyroidism: results and perspectives. Horm Res 1997;48:51-61.
  1. Fisher DA, Dussault JH, Foley TP Jr, Klein AH, LaFranchi S, Larson PR, et al. Screening for congenital hypothyroidism: results of screening one million North American infants. J Pediatr 1979; 94:700-5.
  2. Dussault JH. The anecdotal history of screening for congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:4332-4.
  1. Brown RS. The thyroid gland. In: Brook CGD, Hindmarsh PC, editors. Clinical pediatric endocrinology, 4th ed. Oxford:Blackwell Science; 2001:pp.288-320.
  1. Yordam N, Calikoglu AS, Hatun S, Kandemir N, Oguz H, Tezic T, et al. Screening for congenital hypothyroidism in Turkey. Eur J Pediatr 1995; 154:614-6.
  2. Sack J, Feldman I, Kaiserman I. Congenital hypothyroidism screening in the West Bank: a test case for screening in developing regions. Horm. Res 1998; 50:151-4.
  3. Elbualy M, Bold A, De Silva V, Gibbons U. Congenital hypothyroid screening: the Oman experience. J. Trop. Pediatr. 1998, 44: 81-3.
  4. Vela M, Gamboa S, Loera-Luna A, Aguirre BE, Perez-Palacios G, Velazquez A. Neonatal screening for congenital hypothyroidism in Mexico: experience, obstacles, and strategies. J Med Screen 1999; 6:77-9.
  5. عزيزي فريدون ، اولادي بلقيس ، نفرآبادي ماه طلعت ، حاجي پور رامبد. غربالگري براي شناسايي كم كاري مادرزادي تيروئيد در تهــران: اثر كمبود يد در افزايش گذراي TSH در نوزادان. مجله دانشكده پزشكي دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي ، سال 18 ، شمــاره 1 ، صفحات 38-34 ، 1373.
  6. Karamizadeh Z, Amirhakimi GH. Incidence of congenital hypothyroidism in Fars Province, Irn J Med Sci 1992; 17:78-80.
  7. Hashemipoor
  8. Ordookhani A, Mirmiran P, Hedayati M, Hajipour R, Azizi F. An interim report of the pilot study of screening for congenital hypothyroidism in Tehran and Damavand using cord blood spot samples. Eur J Pediatr 2003; 162:202-3.
  9. Ordookhani A, Mirmiran P, Najafi R, Hedayati M, Azizi F. Congenital hypothyroidism in Iran. Indian J Pediatr 2003; 70:625-8.
  10. Toublanc JE. Comparison of epidemiological data on congenital hypothyroidism in Europe with those of other parts in the world. Horm Res 1992;38:230-5.
  1. Klett M. Epidemiology of congenital hypothyroidism. Exp Clin Endocrinol diabetes 1997;105 (Suppl 4):19-23.
  1. اردوخاني آرش ، ميرميران پروين ، هدايتي مهدي ، حاجي پور رامبد ، عزيزي فريدون. غربالگري كمكــاري مــادرزادي تيــروئيد در تهـران و دمـاوند: گزارشي از يافته هاي توصيفي و اتيولوژيك.

مجله غدد درون ريز و متابوليسم ايران. ، سال چهارم ، شماره 3 ، صفحات 160-153، 1381.

  1. Layde PE, Allemen Von SD, Oakely GP. Congenital hypothyroidism control programme: cost-benefit analysis. JAMA 1979; 241:2290-2.
  2. Barden HS, Kessel R. The cost and benefits of screening for congenital hypothyroidism in Wisconsin, USA. Soc Biol 1984; 31:1-17.
  3. La Franchi S. Hypothyroidism, congenital and acquired. In: Kaplan SA, editor. Clinical pediatric and adolescent endocrinology. Philadelphia: W.B.Saunders Company; 1982.pp.82-95.
  4. Newborn screening for congenital disorders. In: Health Children: Investing in the Future. Pub. No / OTA-H-345, 1988;pp. 103-16.
  5. Leutwyler K. The price of prevention. Sci Am 1995; 10(4): 122-9.
  6. American Academy of Pediatrics, Committee on Genetics, Newborn Screening Fact Sheets. Pediatrics 1989; 83:449-64.
  7. Hannon H, Therrell B. Guidelines on the prevention and control of congenital hypothyroidism. WHO/HDP/CON.HYPO/GL/90.4, 1991
  8. Laberge C. Cost-benefit evaluation of neonatal thyroid screening: The Quebec Experience 1973-1982. In: Dussault JH, editor. Congenital Hypothyroidism. New York: Dekker, 1983;pp.209-16.
  9. Schmidt BJ. Problems in the initiation of a newborn screening programme in developing countries. In: Advances in neonatal screening. Therrell BL Jr, ed. Elsevier Science Publishers: New York, 1987.pp.449-52.
  10. اردوخاني آرش ، مهدوي هزاوه عليرضا ، نوروزي نژاد عباس ، دلاوري عليرضا ، عزيزي فريدون. برآورد هزينه غربالگري و درمان هيپوتيروئيدي نوزادان و بار مالي كودكان كم توان ذهني در تهران بمدت 20 سال (تخمين نسبت سود به هزينه). گزارش داخلي مركز تحقيقات غدد درون ريز و متابوليسم و مركـز مديريت بيمـاري ها. تابستان 1382.
  11. Hung W. Thyroid disorders of infancy and childhood. In: Becker KL, editor. Principles and practice of endocrinology and metabolism. 3rd Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. P. 462-71.
  12. La Franchi S. Disorders of the thyroid gland. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, editors. Nelson Textbook of pediatrics, 16th Philadelphia: W. B. Saunders; 2000.pp.1696-1703.
  13. Foley TP Jr. Congenital hypothyroidism. In: Braverman LE, Utiger RD, editors. Werner and Ingbar’s The Thyroid. A fundamental and clinical text. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2000.pp. 977-83.
  14. Delange F, Fisher DA. The thyroid gland. In Brook CGD, ed. Clinical paediatric endocrinology, 3rd Oxford: Blackwell Science, 1995:397-433.
  15. Dunn JT. Iodine deficiency: consequences and prevention. Thyroid Today 1997; 20:1-9.
  16. Boyages SC. Clinical review 49: Iodine deficiency disorders. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:587-91.
  17. Boyages SC, Halpern JP. Endemic cretinism: towards a unifying hypothesis. Thyroid 1993; 3:59-69.
  18. 34- Delange F. Screening for congenital hypothyroidism used as an indicator of the degree of iodine deficiency and of its control. Thyroid 1998; 8:1185-92.
  19. Rose SR. Thyroid disorders. In: Fanaroff AA, Martin RJ, editors. Neonatal-perinatal medicine. Diseases of the fetus and infant, 7th ed. St. Louis: Mosby; 2002.pp. 1392-1467.
  20. Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR. Maternal and fetal thyroid function. N Engl J Med 1994; 331:1072-8.
  21. Brown RS, Bellisario RL, Botero D, Fournier L, Abrams CA, Cowger ML, et al. Incidence of transient congenital hypothyroidism due to maternal thyrotropin receptor-blocking antibodies in over one million babies. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:1147-51
  22. La Franchi S. Congenital hypothyroidism: etiologies, diagnosis and management. Thyroid 1999; 9:735-40
  23. Fisher DA. Disorders of the thyroid in the newborn and infant. In: Sperling MA, editor. Pediatric endocrinology. 2nd ed. Philadelphia: Saunders; 2002.pp.161-85.
  24. Fisher DA. Congenital hypothyroidism. In: Hennemann G, Krenning EP, editors. Thyroid international. Darmstadt: Merck KGaA; 2002. p. 1-12.
  25. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson & Thompson, Genetics in Medicine. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 2001.
  26. Yordam N, Calikoglu AS, Hatun S, Kandemir N, Oguz H, Tezic T, et al. Screening for congenital hypothyroidism in Turkey. Eur J Pediatr 1995; 154:614-6.
  27. Hall SK, Hutchesson ACJ, Kirk JM. Congenital hypothyroidism, seasonality and consanguinity in the West Midlands, England. Acta Paediatr 1999; 88:212-5.
  28. Jacobsen BB, Brabdt NJ. Congenital hypothyroidism in Denmark: incidences, types of thyroid disorders and age at onset of therapy in children 1970-1975. Arch Dis Child 1981; 56:134-6.
  29. Alm J, Hagenfeldt L, Larsson A, Lundberg K. Incidence of congenital hypothyroidism: retrospective study of neonatal laboratory screening versus clinical symptoms as indicators leading to disgnosis. Br Med J 1984; 289:1171-5.
  30. Dussault JH. Screening for congenital hypothyroidism. Clin Obstetr Gyn 1997; 40:117-23.
  31. Foley TP Jr. Congenital hypothyroidism. In: Braverman LE, Utiger RD, editors. Werner and Ingbar’s, The Thyroid, 7th Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996.pp.988-94.
  32. Food and Nutrition Board. Committee on Dietary Allowances. US National Research Council. Iodine. In: Recommended dietary allowances, 10th Washington DC: National Academy Press Publishers; 1989.
  33. Delange F. Requirements of iodine in humans. In: Delange F, Dunn JT, Glinoer D, editors. Iodine deficiency in Europe. A continuing concern. New York: Plenum Press; 1993.pp.1-491.
  34. Delange FM, Ermans AM. Iodine deficiency. In: Braverman LE, Utiger RD, editors. Werner and Ingbar’s. The Thyroid, 7th Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996.pp.296-316.
  35. Stanbury JB, Hetzel BS. Endemic goiter and cretinism: iodine nutrition in health and disease. New York: John Wiley & Sons; 1980.pp.1-606.
  36. Hetzel BS, Pandav CS. S.O.S. for a billion. The conquest of iodine deficiency disorders, 2nd Delhi: Oxford University Press; 1997.pp.1-55.
  37. Dussault JH. Neonatal screening and congenital hypothyroidism. In: Braverman LE, Utiger RD, editors. Werner and Ingbar’s. The Thyroid. 6th Philadelphia: J.B. Lippincott Company; 1991.pp.1219-28.
  38. Congenital hypothyroidism and hearing loss. Washington State Department of Health. http://www.doh.wa.gov/phl/newborn/hearin97.htm
  39. Fisher DA, Polk DH. Development of the thyroid. Bailliers Clin Endocrinol Metab 1989; 3:627-57.
  40. Dussault JH, Coulombe P, Laberge C, Letarde J, Guyda H, Khoury K. Preliminary report on a mass screening for neonatal hypothyroidism. J Pediatr 1975; 86:670-9.
  41. Hulse JA. Outcome for congenital hypothyroidism. Arch Dis Child 1984; 59:23-30.
  42. Boyages SC. Iodine deficiency disorders. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:587-91.
  43. Azizi F, Sheikholeslam R, Hedayati M, Mirmiran P, Malekafzali H, Kimiagar M, et al. Sustainable control of iodine deficiency in Iran: beneficial results of the implementation of mandatory law on salt iodization. J Endocrinol Invest 2002; 25:409-13.
  44. Regional meeting for the promotion of iodized salt in the Eastern Mediterranean, Middle East and North African Region, Dubai, United Arab Emirates, 10-21 April 2000.
  45. Fisher DA. Effectiveness of newborn screening programs for congenital hypothyroidism: prevalence of missed cases. Pediatr Clin North Am 1987; 34:881-90.
  46. Delange F, deVijlder JJ, Morreale de Escobar G. Significance of early diagnostic data in congenital hypothyroidism: report of the Subcommittee on Neonatal Hypothyroidism of the European Thyroid Association. In: Delange F, Fisher DA, Glinoer D, editors. Research in congenital hypothyroidism. New York: Plenum Press; 1989.pp.225-34.
  47. Brown RS, Demmer LA. The etiology of thyroid dysgenesis-still an enigma after all these years [editorial]. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4069-71.
  48. Kopp P. Perspective: genetic defects in the etiology of congenital hypothyroidism. Endocrinology 2002; 143:2019-24.
  49. Moreno JC, Bikker H, Kempers JE, van Trotsenburg P, Baas F, Vulsma T, de Vijlder JJM, Ris-Stalpers C. Inactivation mutations in the gene for thyroid oxidase 2 (THOX2) and congenital hypothyroidism. N Engl J Med 2002; 347:95-102.
  50. Lever EG, Medeiros-Neto GA, DeGroot LJ. Inherited disorders of thyroid metabolism. Endocr Rev 1983; 4:231-39.
  51. Fisher DA. The thyroid gland. In: Brook CGD, editor. Clinical pediatric endocrinology, 2nd Oxford: Blackwell Science Publications; 1989.pp. 309-37.
  52. de Vijlder JJM, Vulsma T. Hereditary metabolic disorders causing hypothyroidism. In: Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid, A fundamental and clinical text, 8th Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.pp. 733-42.
  1. Pannain S, Weiss RE, Jackson CE, Dian D, Beck JC, Sheffield VC, Cox N, Refetoff S. Two different mutations in the thyroid peroxidase gene of a large inbred Amish kindred: power and limits of homozygosity mapping. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1061-71.
  2. Mederos-Neto G, Stanbury JB. Inherited disorders of the thyroid system. Boca Raton:CRC; 1994.pp.1-218.
  3. Refetoff S. Resistance to thyroid hormone. In: Braverman Le, Utiger RD, eds. The Thyroid, A findamental and clinical text. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins, 2000.pp. 1028-43.
  1. Dussault JH, Walker P. Congenital hypothyroidism. New York: Marcel Dekker. 1993; pp. 1-473.
  2. Miyai K. Defects in hypothalamaic-pituitary function. In: Delange F, Fisher D, Malvaux P, editors. Pediatric thyroidology. Basel: Karger AG; 1985.pp. 143-53.
  1. Calaciura F, Mendorla G, Distefano M, Castorina S, Fazio T, Motta RM, Sava L, Delange F, Vigneri R. Childhood IQ measurements in infants with transient congenital hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:473-7.
  2. اردوخاني آرش ،ميرسعيد قاضي علي اصغر ، حاجي پور رامبد ، ميرميران پروين ، هدايتي مهدي ، عزيزي فريدون. غربالگري كم كاري مادرزادي تيروئيد: مقايسه نتايج قبل و پس از اصلاح كمبود يد. مجله غدد درون ريز و متابوليسم ايران. سال دوم ، شماره 2 ، صفحات 98-93 ، 1379.
  3. Desai MP, Colaco MP, Ajgaonkar AR, Mahadik CV, Vas FE, Rege C, et al. Neonatal screening for congenital hypothyroidism in a developing country: problems and strategies. Indian J Pediatr 1987;54:571-81.
  4. Porterfield SP, Hendrich CE. The role of thyroid hormones in prenatal and neonatal neurological development-Current Perspectives. Endocr Rev 1993;14:94-106.
  5. Bernal J, Nunez J. Thyroid hormones and brain development. Eur J Endocrinol 1995;133:390-8.
  6. Volpe JJ. Neurology of the newborn. 3rd ed. Philadelphia:Saunders. 1997..
  7. Bongers-Schokking JJ, Koot HM, Wiersma D, Verkerk PH, de Muinck Keizer-Schrama SM. Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on development in infants with congenital hypothyroidism. J Pediatr 2000;136:292-7
  8. American Academy of Pediatrics AAP Section on Endocrinology and Committee on Genetics, and American Thyroid Association Committee on Public Health: Newborn screening for congenital hypothyroidism: recommended guidelines (RE9316). Pediatrics 1993;91:1203-9.
  9. Gruters A, Delange F, Giovannelli G, Klett M, Rochiccioli P, Torresani T, et al. Guidelines for neonatal screening programmes for congenital hypothyroidism. Working group on congenital hypothyroidism of the European Society for Paediatric Endocrinology. Eur J Pediatr 1993;152:974-5.
  10. Mahachoklertwattana P, Phuapradit W, Siripoonya P, Charoenpol O, Thuvasethakul P, Rajatanavin R. Five-year thyrotropin screening for congenital hypothyroidism in Ramathibodi Hospital. J Med Assoc Thai 1999;82 Suppl 1:S27-32.
  11. Majeed-Saidan MA, Joyce B, Khan M, Hamam HD. Congenital hypothyroidism: the Riyadh Military Hospital experience. Clin Endocrinol (Oxf). 1993;38:191-5.
  12. اردوخاني آرش ، ميرميران پروين ، محرم زاده مسعود ، هدايتي مهدي ، محرابي يدا… ، عزيزي فريدون. بررسي تغييرات فصلي هيپوتيروئيدي و ميزان فراخوان در نوزادان. مجله غدد درون ريز و متابوليسم ايران. سال چهارم ، شماره 4 ، صفحات 247-243 ، 1381.
  13. Walfish PG. Cord vs. heel blood screening for neonatal hypothyroidism. In: Medeiros-Neto G, Maciel RMB, Halpern A, editors. Iodine deficiency disorders and congenital hypothyroidism. Proceedings of a Satellite Meeting held in conjunction with 9th International Thyroid Congress; 1985 Aug 30-31; Sao Paulo, Brazil. Sao Paulo: Ache Laboratorios Farmaceuticos.1986.pp.195-202.
  14. American Academy of Pediatrics. Committee on Genetics. Newborn screening fact sheets (RE9632). Pediatrics 1996;98:473-501.
  15. Komianou F, Makaronis G, Lambadaridis J, Sarafidou E, Vrachni F, Mengreli C, Pantelakis S. Psychomotor development in congenital hypothyroidism. The Greek screening programme. Eur J Pediatr 1988;147:275-8.
  16. Grant DB, Smith I. Survey of neonatal screening for primary hypothyroidism in England, Wales, and Northern Ireland 1982-4. Br Med J (Clin Res EAd) 1988;296:1355-8.
  17. Sack J, Feldman I, Kaiserman I. Congenital hypothyroidism screening in the West Bank: A test case for screening in developing regions. Horm Res 1998;50:151-154.
  18. Chanoine JP, Boulvain M, Bourdoux P, et al. Increased recall rate at screening for congenital hypothyroidism in breastfed infants born to iodine overloaded mothers. Arch. Dis. Child 1988,63:1207-10.
  19. Chanoine JP, Bourdoux P, Pardou A, Delange F. Iodinated skin disinfectants in mothers at delivery and impairment of thyroid function in their breastfed infants. In: Medeiros-Neto GA, Gaitan E, eds. Frontiers in thyroidology. Plenum Press:New York; 1986.pp.1055-60.
  1. Chanoine JP, Pardou A, Bourdoux P, Delange F. Withdrawal of iodinated disinfectants at delivery decreases the recall rate at neonatal screening for congenital hypothyroidism. Arch Dis Child 1988; 63:1297-8.
  1. Ordookhani A, Mirmiran P, Najafi R, Azizi F. An assessment of the mode of delivery and povidone-iodine disinfection at delivery on cord blood spot thyrotropin levels. Proceedings of the 12th Congress of the Asean Federation of Endocrine Societies-the 7th Asia and Oceania Thyroid Association Congress, 30 November-4 December 2003, Singapore.
  2. American Academy of Pediatrics. Committee on Genetics. Issues in newborn screening (RE9243). Pediatrics 1992;89:345-9.
  3. Waite KV, Maberly GF, Eastman CJ. Storage conditions and stability of thyrotropin and thyroid hormones on filter paper. Clin Chem 1987;33:853-5.

1 Decreased TSH responsiveness ( TSH Unresponsiveness)

2 Decreased thyroid iodide trapping

3 Defective organification of trapped iodide

  • اشتراک گذاری:

دیدگاه خود را درج کنید