1. خانه
  2. اختلالات انعقادی حین بارداری

اختلالات انعقادی حین بارداری

  • 9 بهمن 1393
  • 0 لایک
  • 1750 بازدید
  • 0 دیدگاه

اختلالات انعقادی حین بارداری

چكیده:

زمینه و هدف: یادداشت نگارنده:‌ مطلبی كه در ذیل مطالعه می‌كنید برگرفته از مقاله‌ای مروری تحت عنوان Thrombophilia and pregnancy، تألیف Michael J Kupferminc می‌باشد كه بخش‌های مربوط به ارتباط پره‌اكلامپسی و ترومبوفیلی از آن اقتباس شده‌اند و رفرانس‌های مقاله اصلی در مورد هر مطلبی در انتهای مقاله ذكر شده‌اند.

خلاصه: حاملگی وضعیتی از افزایش انعقادپذیری است و لذا دامنه ترومبوفیلی، تمایل به ایجاد لخته، سریعا در ارتباط با حاملگی قرار گرفته است. اخیرا ارتباط زیادی بین عوارض وخیم بارداری همچون پره‌اكلامپسی و مرگ جنین و محدودیت رشد و كنده شدن جفت با ترومبوفیلی عنوان می‌شود و همچنین سقط مكرر. واضح است كه ترومبوآمبولی در بارداری همچون زمان غیربارداری، مستقیما تحت تأثیر ترومبوفیلی است. در این نوشته به ارتباط پره‌اكلامپسی و ترومبوفیلی می‌پردازیم.

زمینه و هدف

ترومبوفیلیا وضعیت‌های ارثی یا اكتسابی هستند كه فرد را مستعدترومبوآمبولی می‌كنند. نقصان پروتیین‌های S,C و آنتی‌ترومبین اختلالات نادری هستند كه هریك در 3% افراد مبتلی به ترومبوز یافت می‌شوند. از جمله مواردی كه فرد را مستعد اختلالات عروقی محیطی و نیز پره‌اكلامپسی می‌كند هایپرهموسیستینمی می‌باشد.5-1 هموسیستئین عامل خطر مستقلی برای آترواسكلروزو سكته مغزی، بیماری‌های عروق. محیطی و قلبی– عروقی می‌باشد و غلظت آن تحت تأثیر عوامل تغذیه‌ای همچون كمبود فولات، B6 و نیز B12 است.

ضمنا غلظت آن تحت تأثیر عوامل ژنتیكی چون كمبود Cystation beta- synthetase و موتاسیون C677MTHFR6 می‌باشد. به احتمال زیاد عوارض بارداری چون پره‌اكلامپسی و IUGR تحت تأثیر اختلال در تكامل جفت و هموستاز و گردش خون مادری- جنینی ناكافی می‌باشند.

اخیرا آشكار شده كه اختلال عملكرد اندوتلیال، انقباض عروقی، ایسكمی جفتی و تشدید انعقاد می‌توانند منجر به تكامل غیرطبیعی جفت و در نتیجه جریان خون مادری- جنینی و پرفوزیون جفتی ناكافی شوند.7 در یك حاملگی طبیعی تروفوبلاست به شریان‌های اسپیرال كه جدار عضلانی خود را از دست داد و شل شده‌اند و اجازه حداكثر جریان خون به جفت را می‌دهند،‌ تهاجم می‌كنند و تعامل ناهنجار مادری- جنینی در حاملگی‌های غیرعادی منجر به تهاجم تروفوبلاستیك غیرطبیعی و عروق كوچك تنگ می‌شود.

متعاقبا و اسكولوپاتی و ترومبوز ثانویه به افزایش انعقادپذیری منجر به خون‌رسانی ناكافی به فضاهای بین‌پرزی، پره‌اكلامپسی، انفاركت جفتی  IUGR، كنده شدن جفت و IUFD می‌شود. پاتولوژیست‌های جفتی اصطلاح و اسكولوپاتی جفتی را كه شامل نفوذ سطحی اندووسكولارتروفوبلاست‌ها به عروق مارپیچی و روند ترومبوزی و آتروز حاد در شریان‌های مارپیچی و یا فضای بین پرزی است به كار می‌برند. از نظر بالینی وسكولوپاتی جفتی همراه با پره‌اكلامپسی، IUGR، دكولمان، بعضی موارد زایمان زودرس و مرگ جنین است.7

ضایعات عروق جفتی با ماهیتی ترومبوتیك همراهند و خطر ترومبوز در صورت وجود ترومبوفیلیا بالا می‌رود و لذا ارتباط قوی علت و معلولی بین ترومبوفیلیای ارثی و اكتسابی مورد انتظار است.

یافته‌های جفتی مرتبط با ترومبوفیلیا و عوارض بارداری:

گروهی از فلسطین اشغالی8 یافته‌های جفتی را در زنان دچار عوارض شدید حاملگی كه ناقل ترومبوفیلیا بودند و زنانی كه با وجود عوارض شدید بارداری ترومبوفیلیا نداشتند مقایسه كردند.8 68 زن با حاملگی تك‌قلو و حاملگی‌هایی كه دچار یكی از عوارض پره اكلامپسی IUGR، دكولمان و IUFD بودند تشكیل می‌دادند. آن‌ها پس از زایمان از بابت وجود موتاسیون‌های فاكتور V لیدن، MTHFR و ژن پروترومبین و كمبودهای پروتیین‌های S,C و آنتی‌ترومبین بررسی شدند. تمام آن‌ها از بابت وجود آنتی‌فسفولیپید آنتی‌بادی‌ها منفی بودند. 32 زن ناقل ترومبوفیلیا بودند و 36 زن نبودند. تمام جفت‌ها توسط یك پاتولوژیست كه از جواب ارزیابی ترومبوفیلیا بی‌خبر بود بررسی شدند.

هیچ تفاوتی از بابت سن مادر، پاریتی، نوع عارضه بارداری و نسبت وزن جنین به جفت بین دو گروه وجود نداشت. تعداد زنانی‌كه انفاركت‌های جفتی داشتند در زنان دچار ترومبوفیلیا واضحا بیشتر بود (72% در مقابل 36%، 01/0P<) و همین‌طور تعداد زنانی‌كه انفاركت‌های متعدد داشتند (05/0P<). انسیدانس جفت‌هایی كه دچار نكروز فیبرینویید عروق دسیدوال بودند نیز در زنان دچار ترومبوفیلیا به طور آشكاری بالاتر بود (05/0P<) هر چند در مطالعه ای كه اخیرا با طراحی بسیار مشابه این مطالعه برای بررسی هیستولوژی جفتی و ترومبوفیلیا در زنان دچار عوارض شدید بارداری انجام شد تفاوتی در هیچ نوع عارضه جفتی بین زنان دچار ترومبوفیلیا و غیر مبتلا به ترومبوفیلیا پیدا نشد.

9 در هر حال میزان بالایی (50%) از انفاركت‌های جفتی و ترومبوز در تمام زنان مورد مطالعه پیدا شد.9 به طور مشابه پاتولوژی جفتی در پره‌اكلامپسی با شروع زودهنگام و محدودیت رشد جنین در زنان مبتلا و غیرمبتلا به ترومبوفیلیا مشابه بودند هرچند پاتولوژی‌های متعدد یافت شد.10 آریاس و همكاران11 13 زن با ضایعات ترومبوتیك جفتی را مطالعه كردند. تمام زنان عوارضی چون پره‌اكلامپسی، پره‌ترم لیبر و IUGR و مرده‌زایی داشتند.

در 10 مورد از  13 نفر (77%) ترومبوفیلیای ارثی یافت شد. هفت نفر برای موتاسیون‌های فاكتور V لیدن هتروزیگوت بودند و سه نفر نقصان پروتیین S داشتند. برجسته‌ترین ضایعه جفتی ترومبوز رگ اصلی، انفاركت‌ها، هیپوپلازی ترومبوز شریان ماریپیچی و رسوب فیبرین قبل از پرزهای جفتی بودند. میزان بالای ضایعات جفتی كه در هر دو گروه زنان مبتلا و غیرمبتلا به ترومبوفیلی یافت شد بیانگر دشواری پیدا كردن اختلاف بین این دو گروه و نیز احتمال وجود انواع ناشناخته‌ای از ترومبوفیلیا می‌باشد و لازم به ذكر است كه تمام این گزارشات مجموعه‌ای از انواع عوارض وخیم بارداری و نه فقط پره‌اكلامپسی را در بر می‌گرفتند.

ترومبوفیلیای اكتسابی :

سندرم آنتی‌فسفولیپید و عوارض بارداری

این سندرم نوعی وضعیت اكتسابی اتوایمیون است كه با بعضی علایم و آنتی‌بادی‌ها در گردش خون مشخص می‌شود. وجود لوپوس آنتی‌كوآگولان و آنتی‌كاردیولیپین آنتی‌بادی‌ها در ارتباط با سقط مكرر، ترومبوز، پره‌اكلامپسی، IUGR و كنده شدن جفت می‌باشد، اختصاصی‌ترین نمای بالینی شامل ترومبوزهای شریانی و وریدی و سقط مكرر و مرگ جنین در سه ماهه دوم و سوم و ترومبوسیتوپنی اتوایمیون می‌باشد.

سندرم آنتی‌فسفولیپید همراه است با ترومبوز عروق جفتی،14-12 وسكولوپاتی در دسیدوا، رسوب فیبرین بین پرزها و انفاركت‌های جفتی.16و15 این تغییرات پاتولوژیك در جفت می‌توانند منجر به سقط، IUGR، مرده‌زایی و پره‌اكلامپسی شدید زودرس شوند.

در ارتباط با مرگ جنین تا 20% موارد از دست دادن مكرر بارداری، بررسی لوپوس آنتی‌كوآگولان و آنتی‌كاردیولیپین مثبت است.22-17 ارتباط بین سندرم آنتی‌فسفولیپید آنتی‌بادی و پره‌اكلامپسی در مطالعات متعددی نشان داده شده.29-23 در یك گروه 300 تایی بیماران مبتلا به پره‌اكلامپسی شدید كه توسط گروه آمستردام27 گزارش شد، مجموعا در 21% موارد آنتی‌كاردیولیپین آنتی‌بادی مثبت بود، كه این میزان در كسانی‌كه قبل از 28 هفته بارداری زایمان كردند 4/27% و در كسانی‌كه بعد از 28 هفته زایمان كردند 3/19% بود.

هرچند نظر به موارد تیترهای IgG‌و IgM مثبت ضعیف در زنان سالم گروه كنترل كه داوطلبانه در مطالعه شركت كردند كه در حدود 20% موارد را تشكیل می‌داد مولفان تصمیم گرفتند كه رقم واقعگرایانه آنتی‌كاردیولیپین آنتی‌بادی مثبت در گروه بیماران مبتلا به پره‌اكلامپسی شدید16% است26 كه با سایر مطالعات30-28و25 هم‌خوانی دارد. ضمنا باید ذكر شود كه مطالعات متعددی هم وجود دارند كه ارتباطی بین پره‌اكلامپسی و سندرم آنتی‌فسفولیپید آنتی‌بادی ذكر نكرده اند.

33-31 اما از آنجا كه اكثر مطالعات ارتباط بین پره‌اكلامپسی با شروع زودهنگام سندرم آنتی‌فسفولیپید را ذكر كرده‌اند بررسی این بیماران می‌تواند به مقاصد درمانی برای بارداری‌های بعدی انجام پذیرد. ضمنا خطر IUGR نیز در این بیماران بالا (در حدود 30%) است.35و34و23 در یك مطالعه 24% مادرانی كه بچه های IUGR به دنیا آوردند از بابت آنتی‌كاردیولیپین مثبت متوسط تا زیاد بودند.36

ترومبوفیلیای ارثی و عوارض بارداری مانند پره‌اكلامپسی شدید:

دكر و همكاران زنان مبتلا به پره‌اكلامپسی شدید را 10 هفته پس از زایمان از بابت ترومبوفیلیای ارثی یا اكتسابی بررسی كردند.26

میزان بالایی از نقصان پروتیین‌ S، APCR، هایپرهموسیستیین و وجود IgM، IgG آنتی‌كاردیولیپین یافت شدند. دیزون تاونسون و همكاران37 و نگی (Nagy) و همكاران نیز وجود پروالانس بالای موتاسیون‌های فاكتور V لیدن را در زنان دچار پره‌اكلامپسی شدید در مقایسه با گروه كنترل گزارش نمودند. در مطالعه دیزون- تاونسون و همكاران37 158 زن باردار نولی‌پار حدود 33 هفته و دچار پره‌اكلامپسی شدید با 403 زن ترموتنسیو مقایسه شدند. نگی و همكاران در مجارستان38 در 69 زن دچار پره‌اكلامپسی شدید وجود موتاسیون فاكتور V را در مقایسه با 71 زن سالم در گروه كنترل شرح دادند.

ریگو و همكاران39 120 زن دچار پره‌اكلامپسی شدید را مطالعه كردند كه 72% آن‌ها نولی‌پار بودند و آن‌ها را با 101 زن سالم كه از بابت سن و پاریته هم‌خوانی داشتند مقایسه كردند. 3/18% زنان دچار پره‌اكلامپسی در مقایسه با 3% زنان سالم ناقل موتاسیون‌های فاكتور V بودند (001/0P<). هرچند تفاوتی از بابت هموزیگوت بودن برای MTHFR وجود نداشت.

در بین کسانی كه دچار موتاسیون‌ فاكتور V بودند احتمال بروز سندرم HELLP بیشتر از كسانی بود كه ازاین بابت منفی بودند. كوپفرمین و همكاران مطالعه‌ای به منظور تعیین ارتباط عوارض بارداری با ترومبوفیلیا30 انجام دادند و طی آن 110 زن كه طی بارداری دچار عوارضی همچون پره‌اكلامپسی شدید، IUGR (كمتر از 5% پرسنتایل، دكولمان شدید و مرده‌زایی شده بودند را با 110 زن طبیعی كه با گروه تحت مطالعه هماهنگ شده بودند به عنوان گروه كنترل مقایسه كردند.

تمام 220بیمار حداقل دو ماه بعد از زایمان از بابت تمام انواع ترومبوفیلیای شناخته شده بررسی شدند. 34 نفر از 110 بیمار دچار پره‌اكلامپسی شدید بودند. همه آن‌ها نولی‌پار بودند.

موتاسیون‌های فاكتور V لیدن و MTHFR در زنان دچار پره‌اكلامپسی به طور واضحی بالاتر از گروه كنترل بود (26% در مقابل 4/6% و 6/20% در مقابل 2/8%). موتاسیون‌های پروترومبین در زنان دچار پره‌اكلامپسی شایع‌تر نبودند. در مجموع 9/52% بیماران دچار پره‌اكلامپسی شدید در مقایسه با 2/17% در گروه كنترل) موتاسیون‌های ژنتیكی ترومبوفیلیك داشتند.

به علاوه در 7/14% از گروه مورد مطالعه انواع دیگر ترومبوفیلیا یافت شد بنابراین پروالانس كلی ترومبوفیلیا در زنان دچار پره‌اكلامپسی شدید 7/64% (در مقایسه با 18% در گروه كنترل) بود. در زنان دچار IUGR، دكولمان و مرده‌زایی میزان ترومبوفیلیا به ترتیب 4/61%، 70% و 50% بود. میزان پروالانس كلی ترومبوفیلیای شناسایی شده در 110 زن گروه مطالعه 65% (در مقایسه با 18% در گروه كنترل) بود. 15 نفر از 18 نفر زن مولتی پار گروه مورد مطالعه در حاملگی قبلی هم عوارض بارداری داشتند و در 10 نفر از این 15 نفر (67%) ترومبوفیلیا یافت شد.

این امر بیانگر میزان بالای عود در زنان دچار ترومبوفیلیا می‌باشد. وان پامیومر و همكاران27 در دانمارك 345 زن با تاریخچه ابتلا به پره‌اكلامپسی شدید قبل از 34 هفته بارداری را شرح دادند كه بعد از زایمان بابت وجود ترومبوفیلیا بررسی شدند. گروه كنترل شامل 67 زن سالم با تاریخچه‌ای از حاملگی‌های بی‌عارضه بودند.

زنان گروه مورد مطالعه خود به دو گروه زنانی‌كه قبل از 28 هفته زایمان كردند و زنانی‌كه بعد از 28 هفته زایمان كردند تقسیم شدند. در هر دو زیر گروه و تمام زنان گروه مطالعه میزان بالاتری از مقاومت به پروتیین C فعال شده (APCR) در مقایسه با گروه كنترل ملاحظه شد ولی پرولانس موتاسیون فاكتور V لیدن مشابه گروه كنترل بود.

هایپرهموسیستیینمی در زنانی كه بیماری شدید داشتند و قبل از 28 هفته زایمان كردند پروالانس بالاتری داشت. كوپفرمینك و همكاران40 63 زن سالم با پره‌اكلامپسی شدید كه 54 تای ‌آن‌ها نولی‌پار بودند را با 126 كنترل هماهنگ با گروه مورد مطالعه در مورد وجود ترومبوفیلیا بررسی و مقایسه كردند. باز هم موتاسیون فاكتور V لیدن و موتاسیون‌های MTHFR در زنان گروه مورد مطالعه بسیار شایع‌تر از گروه كنترل بود ولی موتاسیون پروترومبین این‌طور نبود.

مجموعا 56% زنان دچار پره‌اكلامپسی شدید در مقایسه با 19% گروه كنترل نوعی موتاسیون ترومبوفیلیك ارثی داشتند و انسیدانس كلی ترومبوفیلی‌ها در افراد دچار پره‌اكلامپسی شدید 67% بود.

زنانی‌كه در عین این‌كه دچار پره‌اكلامپسی شدید بودند و ترومبوفیلی داشتند زودتر از كسانی‌كه ترومبوفیلی نداشتند زایمان كردند و نوزادان كم وزن‌تری به دنیا آوردند (31 هفته در مقایسه با 33 هفته).

انسیدانس ترومبوفیلی‌های تركیبی هم در زنان دچار پره‌اكلامپسی شدید بیشتر از گروه كنترل بود. ضمنا شناسایی ترومبوفیلیا در چهار نفر از هفت زن مولتی‌پار دچار ترومبوفیلیا (57%) كه در حاملگی‌های قبلی هم دچار عوارض بارداری شده بودند نشانگر میزان بالای عود این عوارض در این زنان می‌باشد. فن تمپلهوف و همكاران41 در آلمان موتاسیون‌ها فاكتور V لیدن، پروتیین‌های ATIII, S,C، آنتی‌كاردیولیپین و لوپوس آنتی‌كوآگولان را در 61 زن دچار پره‌اكلامپسی شدید (44 نفر) كه 32 نفر آن‌ها دچار سندرم HELLP شدند بررسی كردند.

شیوع موتاسیون فاكتور V لیدن و همچنین آنتی‌كاردیولیپین و لوپوس آنتی‌كوآگولان در هر دو گروه دچار پره‌اكلامپسی شدید و سندرم HELLP بالاتر بود. لیونیگستون و همكاران42 در ایالات متحده موتاسیون‌های ژنتیكی ترومبوفیلیك را در 110 زن دچار پره‌اكلامپسی شدید و 97 كنترل بررسی كردند. بیشتر زنان نولی‌پار بودندو 60% آن‌ها آفریقایی- آمریكایی بودند. تفاوتی در پروالانس ترومبوفیلیا بین زنان دچار پره‌اكلامپسی شدید و گروه كنترل یافت نشد و همین‌طور در میزان ترومبوفیلی‌های ژنتیكی جنینی هم تفاوتی مشاهده نشد.

لایوری و همكاران در فنلاند43 113زن نولی‌پار دچار پره‌اكلامپسی را كه 100 تا از آن‌ها دچار بیماری شدید و 13 نفر دچار بیماری خفیف بودند با 103 نفر گروه كنترل از بابت وجود پلی‌مرفیسم C677T در ژن MTHFR مقایسه كردند. تفاوتی در هموزیگوت بودن برای MTHFR بین دو گروه یافت نشد (3% پره‌اكلامپسی و 6% گروه كنترل). هیگینز و همكاران44 موتاسیون پروترومبین را در 13 زن دچار اكلامپسی و 74 زن دچار پره‌اكلامپسی كه از 34 خانواده با ریشه عمدتا انگلوساكسون می‌آمدند بررسی كرد. این افراد با 119 نفر كنترل مقایسه شدند.

موتاسیون پروترومبین فقط در یكی از این 34 خانواده پیدا شد و بین افراد گروه مورد مطالعه و گروه كنترل مشابه بود. كوپفرمین و همكاران45 وجود موتاسیون پروترومبین را در 222 بیمار بررسی كردند شامل 55 نفر پره‌اكلامپسی شدید، 25 نفر پره‌اكلامپسی خفیف و سایر عوارض بارداری و آن‌ها را با 156 زن سالم مقایسه كردند. 28 نفر (13%) از بابت موتاسیون پروترومبین هتروزیگوت بودند و این میزان در گروه كنترل 5 نفر (2/3%) بود (001/0P=). میزان شیوع موتاسیون در زنان دچار پره‌اكلامپسی شدید 9% و در گروه كنترل 2/3% بود (4/9-9/0، 8/2OR=، 07/0P=) ارتباط واضحی بین این موتاسیون و IUGR و دكولمان وجود داشت.

در گروه مورد مطالعه، شش نفر از 9 زن مولتی‌پار (66%) ناقل موتاسیون در مقایسه با 27 نفر از 112 نفر (24%) مولتی‌پار فاقد موتاسیون (01/0P=) در حاملگی‌های قبلی هم دچار عوارض بارداری شده بودند. كراوس و همكاران46 در آلمان انسیدانس بالاتری از مقاومت به پروتیین C فعال شده در 21 زن دچار سندرم HELLP، شش ماه و 9 سال پس از پایان بارداری، در مقایسه با نمونه‌هایی كه از 70 زن سالم غیرباردار گرفته بودند، گزارش كردند.

نوع ملایم یا ناشناس پره‌اكلامپسی و ترومبوفیلیای ارثی :

گرندون و همكاران در ایتالیا47 زنان دچار فشارخون بارداری را با 129 كنترل سالم كه دارای خواستگاه قومی یكسان بودند مقایسه كردند. 45 نفر پره‌اكلامپسی و 51 نفر فشارخون بالا بدون پروتیینوری داشتند. 76% زنان نولی‌پار بودند. شیوع موتاسیون فاكتور V لیدن و C677TMTHFR در زنان دچار پره‌اكلامپسی به طور بارزی بالاتر بود. بعدا در مطالعه‌ای گرندون و همكاران48 پروالانس موتاسیون‌های پروترومبین و فاكتور V‌لیدن را در 140 زن (كه 62% آنها نولی‌پار بودند) با فشارخون بالا كه 70 نفر پروتیینوری داشتند و 70 نفر هم نداشتند. با 216 نفر كنترل مقایسه كردند. موتاسیون‌های فاكتور V و پروترومبین در افراد گروه دچار فشارخون بالاتر از گروه كنترل بود ولی موتاسیون MTHFR در گروه دچار پره‌اكلامپسی و گروه كنترل مشابه بود.

در 70 زنی كه پره‌اكلامپسی داشتند موتاسیون‌های MTHFR‌ و پروترومبین در مقایسه با كنترل‌ها بالاتر بود، برخلاف موتاسیون فاكتور V لیدن در بیماران غیرپروتیینوریك ارتباط مهمی با موتاسیون فاكتور V لیدن یافت شد. اوشانسی و همكاران49 در مطالعه‌ای آینده‌نگر 283 زن دچار پره‌اكلامپسی را كه 230 نفر آن‌ها پرایمی گراوید بودند با 100 زن نرمال هماهنگ از نظر سنی و 100 زن با فشارخون طبیعی مقایسه كرد. تفاوتی در فركانس موتاسیون فاكتور V‌ لیدن و موتاسیون‌های MTHFR در مقایسه با گروه كنترل وجود نداشت. شودا و همكاران50 در ژاپن 67 زن را با 98 كنترل مقایسه و افزایش آشكاری در هموزیگوت بودن برای موتاسیون C677MTHFR در زنان دچار پره‌اكلامپسی گزارش كردند.

لنیدوف و همكاران51 در سوئد 50 زن را كه قبلا پره‌اكلامپسی داشتند با 50 كنترل مقایسه كردند و دریافتند كه میزان پروتیین C فعال در زنان دچار پره‌اكلامپسی واضحا پایین‌تر است ولی تفاوت در موتاسیون فاكتور V اهمیت آماری نداشت. ملو و همكاران52 در ایتالیا پروالانس ترومبوفیلی‌ها را در 46 زن نولی‌پار با پره‌اكلامپسی و در زنانی‌كه سابقه از دست دادن جنین در سه ماهه دوم و سوم داشتند بررسی كردند. فركانس APCR و موتاسیون فاكتور V‌لیدن واضحی در زنانی‌كه پره‌اكلامپسی داشتند سابقه مرگ جنینی داشتند در مقایسه با گروه كنترل بالاتر بود.

لنیدكویت و همكاران53 در مطالعه‌ای رتروسپكتیو بر 2480 زن كه اوایل بارداری عضو شده بودند نقش موتاسیون فاكتور V لیدن و APCR را بررسی كرد. پروالانس كلی APCR 11% (2480/270 نفر) بود و تفاوتی بین این افراد و سایر افراد مطالعه از بابت پره‌اكلامپسی و IUGR وجود نداشت. اما میزان ترومبوآمبولی وریدی در این 270 نفر هشت برابر 2210 نفر باقیمانده بود. دوگروت و همكاران در هلند54 در مطالعه‌ای گذشته‌نگر 163 زن را كه در حاملگی اول پره‌اكلامپسی داشتند با 163 زن كنترل كه از نظر سن، گراویدیتی و زمان زایمان هماهنگ شده بودند مقایسه كردند پرولانس موتاسیون فاكتور V لیدن و پروترومبین در دو گروه مشابه بود.

موریسون و همكاران در اسكاتلند55 در مطالعه‌ای گذشته‌نگر زنان نولی‌پار دچار پره‌اكلامپسی یا فشارخون بارداری را با گروه كنترل سالم از بابت ترومبوفیلیای ژنتیكی و پلی‌مرفیسم مهارگر فعال‌سازی پلاسمینوژن (PAI-I) مقایسه كردند و تفاوتی بین این گروه ها نیافتند.

مورفی و همكاران56 584 زن پرایمی گراوید را از بابت موتاسیون‌های FV ‌لیدن و MTHFR بررسی كردند و 7/2% از بابت موتاسیون فاكتور 5‌ لیدن هتروزیگوت و 6/10% از بابت موتاسیون MTHFR هموزیگوت بودند. فركانس این پلی‌مرفیسم‌ها در كسانی‌كه متعاقبا دچار پره‌اكلامپسی شدند (12 نفر) و یا IUGR زیر 100% پرسنتایل پیدا كردند (9 نفر) فرقی نداشت. كیم و همكاران57 در مطالعه‌ای رتروسپكیتو در آمریكا زنان سفیدپوست دچار پره‌اكلامپسی را با گروه كنترل از بابت موتاسیون‌های C677T MTHFR و FVLaden و سیستاتیونین بتاسنتاز بررسی كردند.

تفاوتی از بابت این دوموتاسیون‌ چه تك‌تك و چه با هم در زنان دچار پره اكلامپسی خفیف یا شدید یا HELLP وجود نداشت. موتاسیون MTHFR در زنن مولتی‌پار دچار پره‌اكلامپسی 7/15% و در زنان نولی‌پار 9/10% بود كه شاید گویای خطر بالاتر عود پره‌اكلامپسی در زنانی‌كه دچار این موتاسیون هستند باشد.57 پاورز و همكاران58 پرولانس موتاسیون MTHFR را در 99 زن نولی‌پار دچار پره‌اكلامپسی و 24 زن دچار هایپرتنشن گذرا و 14 زن كنترل و نوزادان آن‌ها بررسی كردند.

تفاوتی در پرولانس این موتاسیون بین زنان دچار پره‌اكلامپسی و زنان گروه كنترل و نیز بین نوزادان آن‌ها یافت نشد. لاك میجر و همكاران59 در هلند موتاسیون‌های C677T و A1298C در MTHFR را در ارتباط با پره اكلامپسی بررسی كردند.

یك گروه شامل 47 زن دچار پره‌اكلامپسی كه با هم قوم و خویش نبودند و گروه دیگر شامل 127 زن دچار پره‌اكلامپسی از خانواده‌هایی كه خواهر مبتلا داشند و گروه كنترل شامل 120 زن سالم بود و ضمنا 85 زن دچار پره‌اكلامپسی كه وضعیت هموسیستئین آن‌ها معلوم بود از بابت ارتباط بین هایپرهموسیستینمی و موتاسیون C677T بررسی شدند.

هیچ یك از دو موتاسیون MTHFR در زنان دچار پره‌اكلامپسی شایع‌تر نبودند و زنان دچار پره‌اكلامپسی و هموسیستیین بالای خون شیوع بالاتری از موتاسیون C677T در مقایسه با زنانی كه پره‌اكلامپسی داشتند ولی هایپرهموسیستینمی نداشتند را نشان دادند. ولی در مورد موتاسیون A1298C این امر صادق نبود. زوسترزیل و همكاران60 از هلند و قیصر و همكاران61 از استرالیا تفاوتی از بابت پروالانس دو موتاسیون MTHFR بین زنان گروه كنترل و زنان دچار پره‌اكلامپسی یا سندرم HELLP پیدا نكردند.

در حالی‌كه هاگ و همكاران62 در زنان دچار پره‌اكلامپسی و هایپرهموسیستینمی گزارش كردند. (تعداد زنان 64 نفر). مطالعات متعددی حاكی از بالاتر بودن مقدار هموسیستیین در پره‌اكلامپسی می‌باشد. راژكویچ و همكاران63 گزارش كردند كه سطوح هموسیستیین در 20 زن دچار پره‌اكلامپسی دو برابر 20 زن سالم گروه كنترل بود و لیست و همكاران64 در مطالعه هدارلند هموسیستیین كه بزرگ‌ترین مطالعه‌ای است كه تا به حال در این مورد انجام شده سطوح هموسیستیین در 5883 زن با 14492 بارداری اندازه‌گیری شد.

معلوم شد كه در مقایسه سطوح هموسیستیین كه در 4/1 فوقانی و تحتانی مقادیر اندازه‌گیری شده باشند، ریسك تصحیح شده پره‌اكلامپسی 32/1 بود (77/1-98/0=95%CI) برای وزن خیلی كم موقع تولد 01/2 (27/3-23/1=95%CI) و مرده‌زایی 03/2 (21/4-98/0=95%CI). كوتر و همكاران65 دریافتند سطوح هموسیستیین خون كه در 3/15 هفتگی اندازه‌گیری شد در 56 زنی كه بعدا  دچار پره‌اكلامپسی شدید شدند بالاتر از 112 زن كنترل سالم بود. موتاسیون‌های ارثی هایپوفیبرینولیتیك هم با عوارض سوء بارداری همراهند.

گلوك و همكاران67 مشاهده كردند كه موتاسیون هایپوفیبرینولیتیك 4G/4G ارژن PAI-1 عاملی است كه احتمالا در عوارض سوء بارداری دخیل است. آن‌ها 31 زن دچار پره‌اكلامپسی شدید را با زنان حامله سالمی كه با آن‌ها هماهنگ بودند مقایسه كردند. زنان دچار عوارض بارداری به احتمال بیشتری برای 4G/4G هموزیگوت بودند.

میزان عود عوارض وخیم بارداری :

مطالعات متعددی حاكی از میزان بالای عود در زنان دچار پره‌اكلامپسی (سندرم HELLP) می‌باشند.70-68 مطالعات متعدد ولی كوچكی حاكی از میزان بالای بروز عود عوارض وخیم بارداری در زنان مولتی‌پار دچار ترومبوفیلی است.83-66 البته ممكن است نوع این عوارض در بارداری‌های مختلف فرق كند، مثلا یك‌باره پره‌اكلامپسی و بار دیگر IUGR باشد.45و41و40و30

خلاصه پره‌اكلامپسی و ترومبوفیلی :

تفاوت‌های بین گزارشات ممكن است مربوط به تفاوت بین جمعیت‌های مختلف مورد مطالعه، طراحی مطالعات، تعریف‌های متفاوت از پره‌اكلامپسی باشد. بعضی مطالعات پره‌اكلامپسی خفیف و بعضی دیگر شدید را ملاك قرار می‌دهند. مطالعات متعددی فقط پرایمی گراویدها و بعضی دیگر هم مولتی‌پارها و هم پرایمی گراویدها را ملاك می‌گیرند. بعضی هم زنان دچار عود پره‌اكلامپسی را نیز داخل مطالعه می‌كنند.

ممكن است جنین هم در این میان نقشی بازی كند و میزان ترومبوز در جفت‌های مواردی كه هم جنین و هم مادر ترومبوفیلی دارند نسبت به موارد جنین سالم زیادتر و زودتر باشد. ضمنا این امكان هم وجود دارد كه فعالیت ژن‌هایی متفاوت و هنوز ناشناخته موجب ایجادوضعیت‌هایی ترومبوفیلیك که موجد‌اكلامپسی می گردند شوند.

از آن‌جا كه میزان ترومبوزهای شریانی و وریدی و جفتی در موارد بروز عوارض بارداری، اساسا بین گروه‌های مختلف قومی و نژادی تفاوتی ندارد ممكن است ترومبوفیلی‌های دیگری كه هنوز ناشناخته‌اند هم در این میان نقش داشته باشند. مثلا موتاسیون فاكتورV لیدن بین جمعیت قفقازی بسیار شایع است و این شیوع در سوئد 15-10% در اروپای مركزی 8-4%، در جنوب 2% و ایالات متحده 5% می‌باشد. این موتاسیون تقریبا در آسیا، ژاپن، آفریقا و آمریكای جنوبی وجود ندارد.

پره‌اكلامپسی بیماری چندژنی است و تفاوت زیادی در درمان، پیش‌آگهی پره‌اكلامپسی خفیف دیررس و شدید زودرس وجود دارد اكثر مطالعات و یك متاآنالیز كه اخیرا انجام شده55 گویای نقش ترومبوفیلیا در پره‌اكلامپسی شدید و نه در پره‌اكلامپسی خفیف است.55 جریان خون كم فشار فضای بین پرزهای جفتی اگر همراه با وضعیت بیش انعقادپذیری مادری باشد می‌تواند منجر به رسوب فیبرین در جفت و انفاركت‌های جفتی شود كه می‌تواند روندمنجر به پره‌اكلامپسی شدید زودرس را كلید بزند.

شواهد موجود در لیتراتور كه اخیرا در متاآنالیزی55 خلاصه شدند گویای همراهی پره‌اكلامپسی شدید (ونه خفیف) با ترومبوفیلیاست. عمدتا همراهی پره اكلامپسی زودرس شدید با حالات هایپرهموسیستینمی ناشی از موتاسیون فاكتور V لیدن، نقایص پروتیین‌های AT III, C, S می‌باشد (جدول 1). البته هنوز معلوم نیست كه آیا پره‌اكلامپسی شدید با موتاسیون‌های پروترومبین و MTHFR همراهی دارند یا نه.

  • اشتراک گذاری:

دیدگاه خود را درج کنید